30.11.2003 K najpoužívanejším antibiotikám v nemocničnej a ambulantnej praxi patria širokospektrálne aminopenicilíny zo skupiny ß-laktámov (amoxicilín a ampicilín). V dôsledku častého používania týchto liekov sa vyvinula voči nim rezistencia mnohých mikroorganizmov. Najčastejším spôsobom vzniku prenosnej rezistencie je produkcia inaktivačných enzýmov, v prípade ß-laktámových antibiotík ß-laktamáz, ktoré inaktivujú antibiotikum tým, že hydrolyzujú ß-laktámový kruh. ß-laktamázy môžu byť umiestnené na chromozóme alebo plazmidoch. Tieto enzýmy možno blokovať látkami, ktoré sa ireverzibilne naväzujú na ich aktívne miesta - inhibítormi ß-laktamáz, napríklad sulbaktámom a kyselinou klavulánovou. Pridanie inhibítora ß-laktamáz k ß-laktámovému antibiotiku obnovuje jeho účinnosť. Účinnou kombináciou ß-laktámového antibiotika s inhibítorom ß-laktamázy je amoxicilín s kyselinou klavulánovou (tzv. co-amoxicilín). Osvedčeným prípravkom tohto druhu je Augmentin (GlaxoSmithKline).

Charakteristika

Augmentin obsahuje amoxicilín v kombinácii s draselnou soľou kyseliny klavulánovej, ktorá je ireverzibilným inhibítorom ß-laktamáz. Prítomnosť kyseliny klavulánovej chráni amoxicilín pred pôsobením ß-laktamáz. Podkladom baktericídneho účinku amoxicilínu je inhibícia syntézy bunkovej steny baktérií. Po rozštiepení ß-laktámového kruhu sa ireverzibilne viaže na enzýmy zo skupiny tzv. proteínov viažucich penicilín (penicillin-binding proteins, PBP), ktoré sú nevyhnutné na usporiadanie peptidoglykánových vlákien bunkovej steny baktérií. Baktérie tak strácajú schopnosť ďalej sa deliť. Kyselina klavulánová je ß-laktámové antibiotikum s nízkou antibakteriálnou aktivitou a s výrazným inhibičným účinkom na chromozomálne i plazmidicky zakódované ß-laktamázy. Viaže sa na intracelulárne i extracelulárne ß-laktamázy a neutralizuje ich enzymatickú aktivitu.

Farmakokinetika

Amoxicilín a kyselina klavulánová majú podobné farmakokinetické vlastnosti. Po perorálnom podaní sa rýchle vstrebávajú. Maximálne koncentrácie v plazme sa doahujú do jednej hodiny po aplikácii. Biologická dostupnosť amoxicilínu aplikovaného perorálne je 95 %. Vstrebávanie nie je ovplyvnené súčasným podaním potravy. Prienik obidvoch zložiek do telesných tkanív a tekutín umožňuje dosiahnuť účinnú baktericídnu koncentráciu. Sérové koncentrácie amoxicilínu dosiahnuté po podaní Augmentinu sú porovnateľné s koncentráciami dosiahnutými po podaní ekvivalentného množstva samotného amoxicilínu.
Približne 80 % dávky amoxicilínu sa vylučuje močom v nezmenenej podobe. Kyselina klavulánová podlieha v 60 - 70 % biotransformácii. Biologický polčas eliminácie amoxicilínu sa pohybuje medzi 1 a 1,5 hodiny, pri kyseline klavulánovej medzi 0,8 - 0,9 hodiny. Oba komponenty sa vylučujú glomerulárnou filtráciou, navyše amoxicilín aj tubulárnou sekréciou. Pri poruche pečeňových funkcií nedochádza k ovplyvneniu farmakokinetiky ani u jedného z komponentov, renálna insuficiencia predlžuje biologický polčas úmerne miere poškodenia obličiek. Farmakokinetika u osôb vo vyššom veku nie je ovplyvnená, u nedonosených detí a detí do 3 mesiacov sa predpokladá pomalšie vylučovanie, ktorému treba prispôsobiť dávkovací interval.

Indikácie

Krátkodobá liečba stredne ťažkých a ťažkých bakteriálnych infekcií, ktoré sú vyvolané mikroorganizmami citlivými na Augmentin, v nasledujúcich lokalizáciách: infekcie horných dýchacích ciest (vrátane ORL infekcií), napr. tonsillitis recurrens, sinusitis, otitis media; infekcie dolných dýchacích ciest, napr. akútna a chronická bronchitída, lobárna pneumónia a bronchopneumónia; urogenitálne infekcie, napr. cystitída, uretritída, pyelonefritída, infekcie ženského genitálu, kvapavka, infekcie kože a mäkkých tkanív; kostné a kĺbové infekcie (napr. osteomyelitída); iné infekcie (napr. septický potrat, puerperálna sepsa, intraabdominálna sepsa, pooperačné komplikácie). Augmentin SR, ktorý okrem co-amoxicilínu vo vnútornej vrstve obsahuje postupne sa uvoľňujúci amoxicilín, je účinný aj v liečbe infekcií vyvolaných mikroorganizmami citlivými na nechránený amoxicilín. Preto terapia zmiešaných infekcií, ktoré sú vyvolané mikroorganizmami citlivými na amoxicilín a mikroorganizmami produkujúcimi ß-laktamázy, ktoré sú citlivé na co-amoxicilín, si nevyžaduje pridanie ďalšieho antibiotika k prípravku Augmentin SR.
Augmentin SR je účinný voči týmto mikroorganizmom:
Grampozitívne aeróbne: Bacillus anthracis, Corynebacterium species, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, koaguláza-negatívnymi stafylokokmi (vrátane Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus species, Streptococcus viridans. Grampozitívne anaeróbne: Clostridium species, Peptococcus species, Peptostreptococcus species. Gramnegatívne aeróbne: Bordetella pertussis, Brucella species, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella species, Legionella species, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella species, Shigella species, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica. Gramnegatívne anaeróbne: Bacteroides species, Fusobacterium species. Ostatné: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Klinické štúdie

V klinických štúdiách bola potvrdená účinnosť co-amoxicilínu na infekcie respiračného systému, urogenitálneho ústrojenstva, infekcie v oblasti otorinolaryngologickej alebo pri infekciách kože a mäkkých tkanív. Štúdie preukázali 95% úspešnosť co- -amoxicilínu u nekomplikovaných a 60% až 80% úspešnosť u komplikovaných infekcií močového traktu (najčastejšie pri patogéne E. coli). Podobné výsledky boli potvrdené aj u detí, kde účinnosť co-amoxicilínu bola u urologických infekcií 94 %. Výborná účinnosť (85 - 95 %) bola preukázaná taktiež pri otitis media, spôsobenej najčastejšie Streptococcus spp. a Haemophilus influenzae. Pri chronickej sínusitíde bol co-amoxicilín účinnejší ako iné antibiotiká. Metaanalýza skúmania infekcií dolných ciest dýchacích ukázala, že účinnosť co-amoxicilínu bola v priemere 92 %. Pri infekciách kože a mäkkých tkanív (najčastejší pôvodcovia: Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes) bola účinnosť co-amoxicilínu 84 %. U pacientov s gonorrhoeou dosahovala účinnosť co-amoxicilínu 90 %. Štúdie preukázali vynikajúcu účinnosť Augmentinu v režime 2-krát denne - Augmentin 1G, Augmentin Duo -, a to v liečbe infekcií spôsobených citlivými mikroorganizmami u detí i dospelých. Výskyt nežiaducich gastrointestinálnych príznakov je u prípravku tohto typu nižší ako u foriem podávaných 3-krát denne.

Nežiaduce účinky, kontraindikácie

Gastrointestinálne ťažkosti (nauzea, vracanie, hnačka), zvýšenie pečeňových testov, zriedkavo hepatitída a cholestatická žltačka, reakcia precitlivenosti (kožné vyrážky, svrbenie, zriedkavo sérová choroba, erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm, ojedinele hematologické prejavy (reverzibilná leukopénia, trombocytopénia a hemolytická anémia). Veľmi vzácne možnosť rozvinutia slizničnej kandidózy, pseudomembranóznej a hemoragickej kolitídy. Podanie je kontraindikované pri precitlivenosti na zložky prípravku, na iné penicilíny a cefalosporíny, pri insuficiencii pečene, postihnutí pečene v anamnéze po podaní co-amoxicilínu alebo iného penicilínového antibiotika, pri infekčnej mononukleóze.

Dávkovanie

Augmentin 375 mg, Augmentin 625 mg a Augmentin 1 G sú tablety určené na liečbu dospelých a mladistvých nad 12 rokov (nad 40 kg). Zvyčajné dávkovanie 1 tableta Augmentin 375 mg, 625 mg 3-krát denne po 8 hodinách, Augmentin 1G sa užíva v režime 1 tableta 2-krát denne po 12 hodinách. V súčasnosti sa dáva prednosť podávaniu Augmentinu v režime 2-krát denne.
Augmentin 156 mg/5 ml a Augmentin 312 mg/5 ml sú prípravky vo forme prášku na prípravu perorálnej suspenzie. Odporúčané denné dávkovanie je 25 mg/kg denne, rozdelených na tri jednotlivé dávky, ktoré sa užívajú každých 8 hodín. Zvyčajné dávkovanie: deti od 6 do 12 rokov (18 - 40 kg): 5 ml Augmentin 312 mg/5 ml 3-krát denne každých 8 hodín, deti od 1 do 6 rokov (10 - 18 kg): 5 ml Augmentin 156 mg/5 ml 3-krát denne, deti mladšie ako 1 rok: 25 mg/kg denne rozdelených do 3 dávok.
AugmentinDuo je prípravok určený na prípravu sirupu. Je vhodný pre deti od 2 mesiacov veku. Dávkovanie pri ľahkých a stredne ťažkých infekciách horných a dolných dýchacích ciest, pri infekciách kože a mäkkých tkanív: 28,6 mg/kg denne, rozdelených do 2 dávok. Pri vážnych infekciách horných a dolných dýchacích ciest a pri urogenitálnych infekciách: 51,4 mg/kg denne rozdelených do 2 dávok. V súčasnosti sa preferuje podávanie Augmentinu v režime 2-krát denne - Augmentin Duo v dávke 51,4 mg/kg denne rozdelených do 2 dávok.
Augmentin SR sú dvojvrstvové tablety s pomalým uvoľňovaním (v prvej vrstve amoxicillinum trihydricum a kalii clavulanas, v druhej vrstve amoxicillinum natricum). Prípravok je určený na liečbu pacientov od 6 rokov. Zvyčajne sa užívajú 2 tablety 2-krát denne počas 7 až 10 dní.

Literatúra
1. Croydon P. Aworldwide survey of clinical experiences with Augmentin. J Drug Dev 1989;2(Suppl 1):67-69.
2. Rolinson GN. History and mode of action of Augmentin. Postgrad Med 1984;23-29.
3. Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid. Drugs 1990;39:264-307.
4. Jacobsson S, et al. Evaluation of amoxicilin clavulanate twice daily vs thrice daily in the treatment of otitis media in children. J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:319-324.
5. Cook RC, et al. Efficacy of twice daily amoxicilin clavulanate (Augmentin DUO 400/57) in mild to moderate lower respiratory tract infections in children. BJCP 1996;50:125-128.

Poznámka:
Štatút prípravku: liečivý prípravok, je viazaný na lekársky predpis. Úhrada z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: viď Vestník MZ SR. Profil prípravku bol spracovaný kolektívom autorov vedeným profesorom MUDr. Janom Švihovcom, DrSc., a profesorom MUDr. Pavlom Švecom, DrSc., s využitím odbornej literatúry a SPC podľa poslednej revízie.