Etiopatogeze migrény má komplexní charakter a podílí se na ní řada faktorů. V rozvoji záchvatu migrény, který je primárně neurogenním dějem, hrají klíčovou úlohu některé struktury mozkového kmene. Rozhodujícím momentem pro rozvoj cefalgie a dalších klinických příznaků je především abnormální aktivita trigemino-vaskulárního komplexu a aktivita intrakraniálních serotonergních receptorů.

Za jeden z nejvýznamnějších faktorů patofyziologie migrény se v současnosti považuje geneticky podmíněná zvýšená citlivost center v oblasti mozkového kmene. Záchvat migrény - bolesti hlavy s doprovodnými příznaky - může být u disponovaných jedinců vyvolán nejrůznějšími faktory vnějšího či vnitřního prostředí. Po podráždění některým z těchto spouštěčů aktivuje hypersenzitivní centrum v mozkovém kmeni prostřednictvím trigeminu nervová zakončení ve stěně mozkových arterií. Výsledkem tohoto procesu je uvolnění mediátorů dilatujících arteriální stěnu a zpětné podráždění vláken trigeminu, která přenesou signál o bolesti do mozkového kmene, korových a podkorových center. Při rozvoji záchvatu migrény hraje velmi významnou úlohu serotonin (5-hydroxytryptamin, 5-HT).
V terapii migrény rozlišujeme profylaktické postupy a léčbu akutního záchvatu. Profylaktická léčba migrény je indikována u pacientů trpících třemi a více atakami měsíčně (popřípadě jsou-li ataky sice méně četné, ale prolongované a refrakterní na akutní léčbu). V profylaxi se používají např. beta-blokátory či antikonvulziva. Léčba akutního záchvatu je nevyhnutelná i v průběhu zavedené profylaktické terapie. V případě migrenózních záchvatů lehčího stupně lze použít léčiva ze skupiny analgetik-antipyretik, u středně těžkých záchvatů se užívají například nesteroidní antirevmatika. U pacientů se záchvaty těžkého stupně se uplatňují léčiva ze skupiny tzv. specifických antimigrenik, kam řadíme ergotová léčiva a triptany (tato léčiva lze použít i při záchvatech středního stupně). Značná účinnost triptanů u záchvatu migrény je dána především přímým působením na serotoninové receptory typu 5-HT1B/1D, jejichž význam pro rozvoj migrenózního záchvatu je zásadní. Triptany působí jako agonisté tohoto typu receptorů; tím, že receptory jsou léčivem obsazeny, přeruší se řetězec dějů, které jsou příčinou symptomů migrény.
Prvním užívaným triptanem byl sumatriptan, dalšími naratriptan a zolmitriptan. Při syntéze nových triptanů je hlavním cílem zvýraznění a prodloužení účinku a zlepšení bezpečnosti. Výsledkem procesu hledání dokonalejších antimigrenik byla i syntéza vysoce selektivního triptanu druhé generace - eletriptanu (Relpax, Pfizer), který je používán od roku 2002.

Charakteristika

Eletriptan je typický triptan druhé generace, vysoce efektivní v úlevě od všech klinických příznaků záchvatu, tedy nejen od cefalgie, ale i od nauzey, fotofobie a fonofobie. Je účinným selektivním agonistou cévních receptorů 5-HT1B a neuronálních receptorů 5-HT1D. Receptory 5-HT1B se vyskytují převážně v intrakraniálních (mozkových a durálních) cévách. Jedním z mechanismů působení eletriptanu je vazba na tyto receptory s následnou kontrakcí intrakraniálních cév, jejichž dilatace a edém přispívají ke vzniku migrény. (Receptory 5-HT1B se podílejí přibližně z 20 % i na vazokonstrikci koronárních arterií, proto je léčba agonisty těchto receptorů u pacientů s ischemickou chorobou srdeční kontraindikována; u osob s fyziologickým koronárním řečištěm tato mírná vazokonstrikce nehraje významnější roli.) Eletriptan vykazuje i vysokou afinitu vůči receptoru pro 5-HT1F, což může také přispívat k jeho antimigrénoznímu účinku. Má minimální nebo žádný vliv na další typy receptorů, což je důvodem nízkého výskytu nežádoucích účinků. Eletriptan inhibuje elektrickou aktivitu neuronů v trigeminovém nucleus caudatus a potlačuje tak transmisi na centrálních trigeminových drahách. Brání tedy rozvoji migrenózního záchvatu několika mechanismy. Kromě výhodných farmakodynamických vlastností se eletriptan vyznačuje příznivou farmakokinetikou (např. významným průnikem přes hematoencefalickou bariéru) i velmi příznivým bezpečnostním profilem.

Farmakokinetika

Po perorálním podání se eletriptan rychle a dobře vstřebává v gastrointestinálním traktu. Absolutní biologická dostupnost po perorální dávce u mužů i žen činí přibližně 50 %. Průměrná doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) činí po perorálním podání přibližně 1,5 hodiny. V celém rozmezí klinických dávek (20 - 80 mg) byla zjištěna lineární farmakokinetika.
Hodnota distribučního objemu svědčí pro distribuci do tkání; eletriptan proniká dobře hematoencefalickou bariérou. Eletriptan je biotransformován převážně enzymem CYP3A4 jaterního cytochromu P450. Byly zjištěny dva hlavní cirkulující metabolity. Metabolit vzniklý N-oxidací je inaktivní, aktivita metabolitu vzniklého N-demetylací je podobná aktivitě eletriptanu. Plazmatický poločas eletriptanu odpovídá přibližně 4 hodinám. Nerenální clearance představuje přibližně 90 % celkové clearance, k vylučování eletriptanu dochází převážně prostřednictvím metabolismu.

Klinické studie

Účinnost eletriptanu (v dávce 20 až 80 mg) při akutní léčbě migrény byla hodnocena v celé řadě randomizovaných, dvojitě slepých, kontrolovaných studií, ve kterých byl eletriptan porovnáván s placebem a s dalšími léčivy užívanými v terapii migrény. Do těchto studií bylo zařazeno více než 11 000 pacientů,1 celkový počet léčených atak migrény v nich přesahuje 74 000. Ke zmírnění bolestí hlavy docházelo při podávání eletriptanu již 30 minut po podání perorální dávky. Poměr kladných klinických reakcí (tj. snížení středně nebo těžké bolesti hlavy na mírnou nebo žádnou bolest) 2 hodiny po užití dávky dosahoval 59 - 77 % při dávce 80 mg, 54 - 65 % při dávce 40 mg, 47 - 54 % při dávce 20 mg a 19 - 40 % po podání placeba. Účinnost stoupala se včasností aplikace, tj. pokud bylo léčivo aplikováno ve stadiu mírné bolesti, byl účinek výraznější než při aplikaci při rozvinutém záchvatu se střední až těžkou bolestí hlavy. Eletriptan byl účinný i při léčbě přidružených příznaků migrény, jako jsou zvracení, nevolnost, fotofobie a fonofobie. Eletriptan byl také porovnáván s několika jinými léčivy používanými při migréně. Ve srovnávacích studiích se sumatriptanem2 se prokázalo, že eletriptan v dávce 80 mg i 40 mg je účinnější než sumatriptan v dávce 100 mg. Ve studii srovnávající eletriptan v dávce 40 mg s naratriptanem (2,5 mg) byla prokázána vyšší účinnost eletriptanu.3 V další studii4 byl eletriptan porovnáván se zolmitriptanem. Studie prokázala, že v terapii akutní migrény je eletriptan v dávce 40 mg a 80 mg významně účinnější než zolmitriptan (2,5 mg), a to jak v ústupu bolesti do 2 hodin po podání dávky, tak i v její nižší návratnosti v průběhu 24 hodin. Jiná studie (přes 500 pacientů) prokázala vyšší účinnost eletriptanu ve srovnání s kombinací ergotamin/kofein.5 Ve všech jmenovaných srovnávacích studiích byl eletriptan pro svou účinnost a výborný bezpečnostní profil upřednostňován oproti srovnávaným antimigrenikům i v globálním hodnocení pacientů. V jedné ze studií byl prokázán vysoký stupeň účinnosti i bezpečnosti eletriptanu (40 mg) rovněž u pacientů, kteří byli na tuto léčbu převedeni po předchozí neúspěšné terapii nesteroidními antirevmatiky.6 Eletriptan je účiný i při terapii migrény související s menstruací.7

Indikace

Přípravek Relpax se užívá k akutní léčbě fáze bolestí hlavy při záchvatech migrény, s aurou nebo i bez ní, u dospělých od 18 let.
.

Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce

Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly slabost, ospalost, nauzea a závratě. Kontraindikacemi jsou přecitlivělost na eletriptan hydrobromid nebo kteroukoliv složku přípravku, těžká porucha funkce jater nebo ledvin, středně těžká nebo těžká hypertenze, nebo neléčená mírná hypertenze, ischemická choroba srdeční, významná srdeční arytmie, známky kardiálního selhání, ischemická choroba periferních cév, cerebrovaskulární příhoda v anamnéze. Není vhodné současné podávání ergotaminu a jeho derivátů nebo jiných agonistů 5-HT1-receptorů s eletriptanem (nebo 24 hodin před podáním nebo po podání eletriptanu). Při podání s erythromycinem nebo jinými specifickými inhibitory CYP3A4 dochází k prodloužení plazmatického poločasu eletriptanu.

Dávkování a způsob podání

Jedna tableta přípravku Relpax obsahuje eletriptani hydrobromidum v dávce 24,242 mg; 48,485 mg nebo 96,970 mg, což odpovídá 20 mg, 40 mg nebo 80 mg eletriptanu v jedné tabletě. Tablety přípravku Relpax je nutno užít co nejdříve po nástupu migrénózní bolesti hlavy, jsou však účinné, i pokud se užijí později během záchvatu migrény.
Doporučená počáteční dávka je 40 mg. V případě, že po počáteční odpovědi dojde do 24 hodin k recidivě migrenózních bolestí hlavy, zajistí druhá dávka přípravku Relpax stejné síly účinnou léčbu recidivy. Druhá dávka by neměla být užita během 2 hodin po užití počáteční dávky. V případě, že se při bolestech hlavy nedostaví odpověď po první dávce přípravku Relpax do 2 hodin, nelze užít na stejný záchvat druhou dávku. Klinické studie ale ukázaly, že většina nemocných, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu záchvatu, bude pravděpodobně reagovat na léčbu následujícího záchvatu. Maximální denní dávka nesmí překročit 80 mg. Tablety se užívají nerozkousané, zapíjejí se vodou.

Literatura
1. Mathew NT, Hettiarachchi J, Alderman J. Tolerabilioty and safety of eletriptan in the treatment of migraine: a comprehebnsive review. Headache 2003;43:962-974.
2. Mathew NT, Schoenen J, Winner P, et al. Comparative efficacy of eletriptan 40 mg versus sumatriptan 100 mg. Headache 2003;43:214-222.
3. Garcia-Ramos G, MacGregor EA, Hilliard B, et al. Comparative efficacy of eletriptan vs. naratriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia. 2003;23:869-876.
4. Steiner TJ, Diener HC, MacGregor EA, et al. Comparative efficacy of eletriptan and zolmitriptan in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2003;23:942-952.
5. Diener H-C, Jansen J-P, Reches A, et al. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot?) in the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled comparison. Eur Neurol 2002;47:99-107.
6. Chia YC, Lim SH, Wang SJ, et al. Efficacy of eletriptan in migraineurs with persistent poor response to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Headache 2003;43:984-990.
7. Massiou H, Pietei D, Poole PH, et al. Efficacy of eletriptan for the treatment of migraine in women, in menstrually associated migraine and in women taking oral contraceptives or hormone replacement therapy: metaanalyses of randomized clinical trials. In: Headache World 2000: Abstracts. Cephalalgia 2000;20:435.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz číselník VZP. Další přípravky se stejnou účinnou látkou: toho času není žádný přípravek registrován SÚKL.