27.3.2004 Depresivní porucha představuje významný medicínský problém. Vyznačuje se vysokou prevalencí (celoživotní riziko vzniku deprese činí u žen 10 - 25 %, u mužů 5 - 12 %) a časným nástupem příznaků (nejčastěji se vyskytuje ve věku 25 až 44 let). U 80 % pacientů s depresivní poruchou se objevují periodické relapsy. Současný biopsychosociální koncept vzniku duševních poruch umožňuje chápat depresi jako výsledek interakce genetických dispozic, působení stresu, individuálních kognitivních schémat a poruchy přenosu signálu na monoaminoergních mozkových drahách.
Významným faktorem vzniku depresivní poruchy jsou stresové podněty (akutního nebo chronického charakteru). Chronický stres přispívá k aktivaci kortikoidní stresové osy, která působí neurotoxicky na buňky hippocampu, brání neurogenezi, působí depleci monoaminových neurotransmiterů v CNS a vede k dysforii. Chybná naučená kognitivní schémata predisponují k narušenému vnímání a prožívání stresových podnětů (u depresivního pacienta způsobuje stresová situace pocit bezmoci). Tato depresogenní kognitivní schémata také vedou k dysforii a aktivují neurotoxickou kortikoidní osu. Genetické faktory jsou předmětem výzkumu, depresivní porucha se často vyskytuje familiárně. Jde s nejvyšší pravděpodobností o polygenní dědičnost, významnou roli hraje gen kódující serotoninový transportér (5-HTT) - protein, který dopravuje serotonin ze synaptické štěrbiny do neuronu. Významným faktorem při vzniku deprese je porucha neurotransmise. Důležitou roli při vzniku deprese hrají neurotransmitery ze skupiny monoaminů (serotonin, dopamin, adrenalin, noradrenalin). Je prokázáno, že nedostatek prekursorů serotoninu a noradrenalinu způsobuje relaps deprese. Význam monoaminů dokazuje i účinek antidepresivních léčiv, zvyšujících množství těchto neurotransmiterů v synapsi. Porucha serotoninergní transmise mezi hippocampem, nucleus raphe a amygdalou vede k depresi, panické úzkostné poruše či anxiozitě v souvislosti s lokalizací poruchy transmise.
Panická úzkostná porucha se vyskytuje u 4 - 6 % populace. Projevuje se epizodickými stavy patologické úzkosti, provázenými somatickými obtížemi, které postižený subjektivně těžce prožívá, např. prudkými bolestmi hlavy, bolestmi na hrudníku či pocity závrati. V mezidobích pacient trpí anticipační úzkostí - obavami z další epizody panické úzkosti.
Z významné úlohy neurotransmiterů, a zvláště serotoninu, u uvedených patogenetických faktorů vyplývá účinnost antidepresiv ovlivňujících koncentraci serotoninu v CNS. Vedle inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO), které inhibují intracelulární odbourávání neurotransmiterů a thymoleptik I. generace (tzv. tricyklických antidepresiv, TCA) a thymoleptik II. generace, představují skupinu antidepresiv s narůstajícím významem thymoleptika III. generace - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Léčiva ze skupiny SSRI působením na serotoninový transportér zvyšují množství serotoninu v synaptické štěrbině (a oproti klasickým TCA mají méně nežádoucích účinků). Účinnost a výskyt nežádoucích účinků jsou úměrné míře selektivity SSRI. Proto při vývoji nových léčiv je snaha o dosažení co nejvyšší selektivity. Z dosavadních léčiv této skupiny se nejvyšší serotoninovou selektivitou vyznačuje escitalopram, uvedený v ČR na trh v roce 2003 (Cipralex, Lundbeck).

Charakteristika

Escitalopram je terapeuticky účinný S-enantiomer selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu - citalopramu (hledání účinnějších enantiomerů je v současnosti významným farmakologickým trendem). Escitalopram je v současnosti jediným SSRI, který blokuje obě vazebná místa serotoninového transportéru (5-HTT), bílkoviny zajišťující zpětné vstřebávání serotoninu do presynaptického neuronu, a tím snižující koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině. Tento transportér má dvě vazebná místa: primární (zodpovídá za zpětné vstřebávání serotoninu) a alosterické, modulující afinitu ligandů k primárnímu místu. Ostatní léčiva ze skupiny SSRI se vážou pouze k primárnímu vazebnému místu, a výsledkem je intermitentní, nedokonalá blokáda 5-HTT. Citalopram je racemická směs R-enantiomeru, který má nízkou afinitu k alosterickému místu, a S-enantiomeru (escitalopramu), jehož afinita k oběma vazebným místům je vysoká. Přítomnost R-enantiomeru ve směsi tak brání rozvinutí plného účinku escitalopramu. Syntéza čistého escitalopramu přinesla (oproti citalopramu) výrazně vyšší účinnost, rychlejší nástup účinku i vyšší selektivitu léčiva. Escitalopram nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k receptorům serotoninovým 5-HT1A, 5-HT2, dopaminovým D1, D2, adrenergním alfa1, alfa2, beta, histaminovým H1, cholinergním muskarinovým, benzodiazepinovým a opioidním, a tím je dán relativně nízký výskyt nežádoucích účinků.

Farmakokinetika

Escitalopram se vstřebává téměř úplně a nezávisle na příjmu potravy. Po opakovaném podání dosahuje maximální koncentrace přibližně za 4 hodiny. Biologická dostupnost po perorálním podání je asi 80 %. Escitalopram a jeho hlavní metabolity se vážou na plazmatické proteiny z méně než 80 %.
Léčivo se metabolizuje v játrech na demetylované a didemetylované metabolity, které jsou farmakologicky účinné. Biotransformace je zprostředkována systémem CYP2C19, do určité míry se též může podílet systém CYP3A4 a CYP2D6. Účinná látka i její metabolity se vylučují ve formě glukuronidů. Eliminační poločas po opakované dávce je přibližně 30 hodin. Escitalopram a hlavní metabolity se eliminují játry a ledvinami, větší část se ve formě metabolitů vyloučí močí. Farmakokinetika je lineární, ustáleného stavu plazmatické koncentrace je dosaženo během jednoho týdne. U starších pacientů je eliminace escitalopramu pomalejší.

Klinické studie

Klinická účinnost a bezpečnost escitalopramu v léčbě deprese a úzkostných poruch byla ověřena v řadě klinických studií. Uvádíme závěry některých z nich. V randomizovaných, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích(1,2) u pacientů s depresí byly hodnoceny výsledky léčby s použitím škály MADRS (škála deprese podle Montgomeryho-Asbergové), CGI-S (celkový klinický dojem závažnosti), CGI-I (celkový klinický dojem zlepšení) a HAM-D (Hamiltonova škála deprese). Studie prokázaly významnou a konzistentní účinnost escitalopramu již od 1. až 2. týdne podávání. Ve studiích srovnávajících escitalopram s citalopramem byla prokázána vyšší účinnost i rychlejší nástup účinku u escitalopramu.(2) Ve studiích zaměřených na odpověď na léčbu a remisi, srovnávajících escitalopram s placebem a citalopramem, byl prokázán u escitalopramu významně vyšší podíl responderů a pacientů, kteří dosáhli remise.(1) V randomizované 24týdenní studii léčby mírné deprese v podmínkách primární péče, porovnávající účinnost escitalopramu v dávce 10 mg/den a citalopramu 20 mg/den,(3) se ukázalo, že escitalopram působí zlepšení u významně vyššího počtu pacientů s depresí, navíc remise bylo dosaženo v průměru o 13 dnů dříve než u pacientů léčených citalopramem. Srovnávací studie s venlafaxinem ER v léčbě deprese(4) ukázala při podávání escitalopramu vyšší podíl pacientů reagujících na terapii i těch, kteří dosáhli remise. Účinnost escitalopramu v dlouhodobé léčbě deprese prokázala například studie trvající 44 týdnů,(5) která ukázala, že pokračovací léčba escitalopramem významně snižuje riziko relapsu deprese.
Účinnost escitalopramu u úzkostných poruch byla prokázána v několika studiích. Například v placebem kontrolované studii účinnosti u panické poruchy(6) snížil escitalopram významně (oproti placebu) počet panických záchvatů, zlepšil skóre CGI pro panické záchvaty, anticipační úzkost a další parametry závažnosti poruchy, a vedl též u vyššího počtu pacientů k remisi.

Indikace

Léčba depresivních epizod. Léčba panické úzkostné poruchy s agorafobií nebo bez agorafobie. (V roce 2004 se očekává schválení další indikace escitalopramu pro Českou republiku - terapie sociální úzkostné poruchy. EMEA - European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - tuto indikaci schválila pro státy EU v prosinci 2003.)

Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce

Pokud se nežádoucí účinky objeví, projeví se obvykle během 1. - 2. týdne léčby a zpravidla jejich projevy a četnost v dalším průběhu léčby postupně slábnou. V 1 - 10 % se může vyskytnout únava, zvýšená teplota, snížení chuti k jídlu, nevolnost, průjem, zácpa, nespavost, somnolence, závrati, zvýšené pocení, pokles libida, poruchy ejakulace, anorgasmie u žen, impotence. Mezi kontraindikace patří přecitlivělost na složky přípravku; současná léčba neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a 14 dní po jejím ukončení. Zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů s epilepsií (i v anamnéze), diabetes mellitus (může být nutná úprava dávkování antidiabetik), se sníženou funkcí jater a ledvin. Terapii nelze náhle přerušit, dávky je třeba při ukončování terapie snižovat postupně během 1 - 2 týdnů. Interakce: Současné užití neselektivních inhibitorů MAO, reverzibilních inhibitorů MAO typu A (RIMA, moclobemid) a escitalopramu může způsobit vznik serotoninového syndromu; při současné léčbě se selegilinem (IMAO-B) je nutná zvýšená opatrnost.

Dávkování a způsob užití

Depresivní epizody: doporučená dávka je 10 mg denně, lze zvýšit až na maximálně 20 mg denně. Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2 - 4 týdnech léčby. Po ústupu příznaků je nutné pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců ke stabilizaci odezvy na léčbu. Panická úzkostná porucha s agorafobií nebo bez ní: první týden se doporučuje užívat 5 mg denně a poté zvýšit dávku na 10 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit až na maximálně 20 mg denně. Nejvyššího účinku se dosáhne přibližně po 3 měsících léčby. Léčba trvá několik měsíců. Pacienti nad 65 let: úvodní dávka je poloviční oproti běžné doporučené úvodní dávce, nejvyšší dávka by měla být poněkud nižší. Nemocní s mírně až středně narušenou funkcí ledvin mohou užívat přípravek v obvyklých dávkách. U pacientů s vážným poškozením ledvin (clearance kreatininu do 30 ml/min) je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Při snížené funkci jater se doporučuje úvodní dávka 5 mg denně po dobu 2 týdnů, dávku je možno zvýšit až na maximálně 10 mg denně. Užívá se perorálně jednou denně společně s jídlem nebo nalačno. Přípravek je určen pacientům starším než 18 let.

Literatura
1. Wade AG, et al. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:95-102.
2. Burke WJ, et al. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002;63:331-336.
3. Colonna L, et al. Escitalopram is well-tolerated and more efficacious than citalopram in a long-term treatment of moderately depressed patients. 3rd International forum on mood and anxiety disorders, Monte Carlo, Monaco, 27. - 30. 11. 2002.
4. Montgomery SA, et al. Escitalopram: effective and better tolerated than venlafaxine XR in the treatment of depression. Nord J Psychiatry 2003;57:103.
5. Rapaport M, et al. Escitalopram prevents relapse of depressive episodes. Eur Psychiatry 2002;17(Suppl 1):97S.
6. Stahl SM, Gergel I, Li D. Escitalopram in the treatment of panic disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2003;64:1322-7.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.