Ještě na počátku 90.let 20.století byly vzhledem k tehdejším možnostem léčby vyhlídky pacientů s onkologickým onemocněním značně omezené. V současné době je situace díky rychlému vývoji ve farmakoterapii podstatně odlišná, u mnoha pacientů jsou onkologická onemocnění odhalená v časných stadiích léčitelná. K tématu inovací v onkologické farmakoterapii proběhla tisková konference, pořádaná Asociací inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP).

Konference proběhla 28.února 2018 v Praze. „Rok 2017 byl z hlediska počtu nových léků výjimečný. Schválením prošly například léky na akutní lymfoblastickou leukémii, určité formy nádorů prsu, kolorektálního karcinomu nebo nádorů jater. V případě karcinomu jater se objevil první převratný přípravek po několika letech,“ uvedl Mgr. Jakub Dvořáček, MBA, výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu. K léčbě karcinomu jater byla podle něj nově schválena již dříve používaná léčiva, původně určená pro léčbu jiných typů tumorů.

Pacienti žijí déle – proto jich přibývá

Z některých typů onkologických onemocnění se může stát díky dokonalejší léčbě chronické onemocnění, s nímž pacient může žít i řadu let či desetiletí. Zdánlivě paradoxním, ale logickým důsledkem je nárůst počtu onkologických pacientů. Pacientů v populaci dál přibývá i kvůli lepší diagnostice a kvůli stárnutí populace, riziko vzniku těchto onemocnění totiž roste s věkem. „Především ale klesá mortalita,“ dodává Jakub Dvořáček. Pohled na léčbu se podle jeho slov mění opravdu dramaticky. „Důkazem pokroku je například to, že byl nedávno poprvé schválen lék na tumory definované jejich genetickou povahou, nikoliv tím, který orgán v těle zasahují,“ informoval.

Jednou z nejslibnějších oblastí současné onkologie je imunoterapie, která pracuje s vlastním imunitním systémem pacienta a pomáhá mu nádorové bujení překonat. Imunoterapie mnohdy zajistí dlouhodobé přežití pacienta. Úspěšně se využívá v léčbě maligního melanomu, představuje velkou naději i pro pacienty s karcinomem plic a močového měchýře. „V budoucnu imunoterapie pravděpodobně pronikne do dalších oblastí a bude se kombinovat s dalšími technologiemi. V současnosti je ve vývoji přes 240 molekul pro imunoterapii v onkologii,“ dodal Dvořáček.

Přehled onkologické léčby

Obecně lze rozdělit onkologickou léčbu rozdělit na kurativní a paliativní. Základní metodou zůstává, pokud je to možné, chirurgický zákrok, zaměřený na odstranění tumoru (v rámci kurativní léčby) či alespoň jeho zmenšení (jako součást paliativní terapie). Další základní metodu představuje radioterapie (RT). Využívá využívá radiačního záření určité vlnové délky k poškození nádorových buněk. Radioterapie se dostala do praxe již koncem 19. století, ale od té doby se výrazně vyvinula a zdokonalila. Je indikována u více než 50 % nemocných s onkologickým onemocněním. Z plošného ozařování s výraznými nežádoucími účinky se vyvinuly techniky umožňující cílené ozáření i hluboko uloženého nádoru (techniky IMTR a stereotaktické metody), využívá se i tzv. brachyterapie, při níž je zářič umístěn do bezprostřední blízkosti nádoru (prostaty, děložního hrdla, dělohy, kůže). Známý Lexellův gama nůž (v Nemocnici Na Homolce od roku 1992) pracuje taktéž na principu přesně zacíleného ozáření. Jiný typ záření, a to ozařování svazkem protonů využívá protonová terapie. Budoucnost radiační onkologie můžeme očekávat nejen ve zdokonalení všech podkladů moderní terapie a ochrany, ale i v nových objevech citlivosti nádorové a normální tkáně, v biogenetice. Potřeba RT zcela nepochybně přetrvá.

Onkologická farmakoterapie

Chemoterapie

40.léta 20. století: na základě pozorování úbytku bílých krvinek (lymfoidní a myeloidní buňky) u námořníků zasažených yperitem po útoku Luftflotte na italský přístav Bari, byly vyvinuty méně toxické dusíkaté yperity, z nichž některá analoga (například cyklofosfamid schválený v USA v roce 1959) se používají dodnes. 50.léta 20. století: do léčby vstupuje antimetabolit kyseliny listové (bez níž nedochází k dělení buněk) – metotrexát, který se používá taktéž dodnes nejen v onkologii, ale i v revmatologii a dermatologii. Nový antimetabolit kyseliny listové (pemetrexed) vstoupil do praxe v roce 2004. 1957: objeven fluorouracil – antimetabolit purinových bazí (základních stavebních kamenů DNA a RNA). Používá se doposud. 1963: vstup alkaloidů do onkologie (vinblastin, vikristin, vinorelbin) jsou analoga původních rostlinných alkaloidů původem z rostliny Cathatanthus roseus (dříve Vinca Rosea). Používají se doposud. 1964: objeveny účinky výtažku z kůry stromu Taxus brevifolia. Výroba a testování bylo zdlouhavé a do praxe vstoupil paclitaxel 1992. V ČR se spolu s dalším taxanem – docetaxelem používá doposud. 1966: výtažek ze stromu Campotheca accuminata vykázal protinádorovou aktivitu, poškozoval však ledviny. Do praxe byl jeho analog – irinotekan – uveden v roce 1996. Od 60. let minulého století jsou zkoumány účinky derivátů platiny. Do praxe se dostává cisplatina a karboplatina po několika desítkách let úprav struktury a odstraňování nežádoucích účinků. Doposud jsou součástí léčebných protokolů. V šedesátých letech byly položeny i základy kombinované léčby a léčebných protokolů – zpravidla podle hesla „jeden univerzální protokol pro určitou diagnózu“. Od poloviny 80. let 20. století výzkum „klasických“ cytostatik stagnuje. Na jejich místo se dostávají monoklonální protilátky, za jejichž „návod k výrobě“ dostali C. Milstein a G. F. Kohler v roce 1984 Nobelovu cenu. Následují je tzv. malé molekuly (inhibitory tyrozinkináz) a nově též imunoonkologické přípravky.

Biologická léčba

V druhé polovině devadesátých let se začíná objevovat termín biologická, cílená a personalizovaná terapie. Principem cílené léčby je zablokování pro nádor specifické „signální dráhy“, po jejíž aktivaci se buňky nekontrolovatelně dělí a putují. Blokádou se zamezí růstu a šíření nádoru. Výhodou cílené biologické léčby je její účinnost (v kombinaci s chemoterapií a mnohdy i v monoterapii) a významně nižší výskyt nežádoucích účinků. První cílená onkologická léčba zaměřená proti solidnímu nádoru byla monoklonální protilátka (trastuzumab, 1998) v terapii rakoviny prsu s určitými znaky na povrchu nádorových buněk (HER2 pozitivní nádory), které jsou nositeli vysoké agresivity nádoru. Účinky této monoklonální protilátky jsou ověřeny dvaceti lety používání. Dočkala se ještě inovací. Následovaly monoklonální protilátky proti karcinomu tlustého střeva a konečníku (bevacizumab, 2004) blokující růst nádorových cév a pro stejnou diagnózu cetuximab (2004), který působí proti růstovému faktoru epitelových buněk nádoru. Do současnosti je v onkologii přes dvě desítky monoklonálních protilátek zacílených proti specifickým znakům nádorových buněk. Další skupinou biologických léčiv jsou inhibitory tyrozinkináz, které se používají např. u diagnózy karcinomu plic, dříve choroby se špatnou prognózou. Prvními byly přípravky erlotinib a gefitinib, které blokují signální dráhu pro množení nádorových buněk. V současnosti se v onkologii používají na tři desítky inhibitorů tyrozinkináz, a to i pro karcinom ledvin, karcinom jater, karcinom slinivky, karcinom štítné žlázy a další. Právě účinnost inhibitorů tyrozin kináz rozdělily jednu diagnózu – nemalobuněčný plicní karcinom – na dílčí diagnózy podle molekulárních charakteristik nádorů.

Hormonální terapie

Základy hormonální terapie (např. antiestrogenní a antiandrogenní) byly položeny na přelomu tisíciletí a používají se např. u hormonálně podmíněných onkologických onemocnění (především karcinomu prsu a prostaty). Lze je podle mechanismu účinku rozdělit na různé skupiny, např. na inhibitory syntézy hormonů (např. inhibitory aromatáz, kupř. letrozol), dále např. antagonisty hormonálních receptorů jako je tamoxifen, užívaný u karcinomu mammy.

Léčba adjuvantní a neoadjuvatní

Již koncem 20. století se dostává ke slovu léčba, která má za cíl zlikvidovat zbytky nádorových buněk, které mohou být i po léčbě rozprostřeny po celém těle (adjuvantní terapie). Neoadjuvantní léčba (na počátku třetího tisíciletí získala podporu v podobě klinických studií) je léčbou (s využitím např. chemoterapie, radioterapie, biologická léčba), která zmenší nádor i případné metastázy tak, aby šly chirurgicky odstranit.

Podpůrná/komplementární léčba

Chemoterapie cytostatiky ničí všechny rychle se dělící buňky. Ničí vlasové cibulky (vypadávání vlasů), i sliznici žaludku a střev, krvinky a má negativní účinky na kostní dřeň. Léčba je provázena nežádoucími účinky v podobě nechutenství, hubnutí, zvracení, nevolnosti, průjmu, slabosti, únavy, častých a vážných infekcí pro dramatický úbytek bílých krvinek. V roce 1991 byl do onkologické praxe zaveden filgrastim – růstový faktor, který stimuluje tvorbu bílých krvinek a o desítky procent snižuje riziko vážných infekcí (spojených s tzv. febrilní neutropenií – tedy kritickým nedostatkem bílých krvinek provázeným horečkou). V současnosti dostávají pacienti účinné léky proti zvracení a při razantní onkologické léčbě preventivně další léky, kterými lze předejít nejčastějším komplikacím a nežádoucím účinkům. Neméně důležitá je výživa nemocných. K vyléčení je nutné absolvovat mnohaměsíční terapii a mít po celou dobu dostatek energie, důležitá je i dostatečná suplementace vitaminů, např. vitaminu C. V posledních desetiletích se dostává nemocným speciální klinická výživa pro onkologické pacienty. Komplexní podpůrná léčba má za úkol zvýšení kvality života pacienta. Důležitá je i psychologická podpora nemocného, deprese může snižovat účinnost léčby.

Imunoterapie

Významnou inovaci v onkologické léčbě představuje zavedení imunoterapie. Podstatou onkologické imunoterapie je stimulace vlastního imunitního systému, který je onkologickým onemocněním poškozován. Jde opět o monoklonální protilátky, blokující receptory nádorových buněk, které se vážou na T lymfocyty a tím je deaktivují. V těle totiž kontinuálně vznikají buňky, které mají charakter nádorového bujení. Funkční imunitní systém je rozpozná a zničí. Ale takové nádory, které vyřadí T lymfocyty z provozu, pak rostou a šíří se. Pokud se zablokuje jejich vliv na imunitní systém, pak imunita nádorové bujení potlačí. Zatím jsou schválené imunoterapeutické přípravky pro léčbu maligního melanomu a karcinomu plic. Provádějí se však další studie k ověření účinků u dalších diagnóz.

Jako tzv. imunoterapie 2.0 se označují moderní imunoterapeutické přípravky, které aktivují imunitní systém pacienta v boji s určitými nádorovými onemocněními. Tzv. CAR T léčba je založena na novém postupu, kdy jsou bílé krvinky pacienta odebrány a geneticky upraveny o takzvaný „Chimeric antigen receptor" (CAR), ten pak umožnuje T lymfocytům rozpoznat a ničit nádorové buňky. CAR T léčivo bylo v roce 2017 schváleno FDA pro využití v oblasti léčby dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií a pro dospělé se zhoubným nádorem mízních uzlin. U EMA je v procesu schvalování. V současné době je vyvíjeno dalších 50 přípravků typu CAR T.

Jak uvedla Doc. MUDr. Jana Prausová, PhD., MBA, vedoucí Komplexního onkologického centra a přednostka Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol a předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP, nová generace imunoterapie je založena na ovlivnění molekuly PD-1 (progammed death 1), exprimované na T lymfocytech. Po vazbě ligandu PD-L1 exprimovaného na nádorových buňkách na molekulu PD-1 nastává inhibice T buněčných funkcí T lymfocytů. Mechanismus imunoterapie je založen na přerušení vazby PD-1 a PD-L1, čímž se obnoví funkce protinádorové imunity. K tomu se používají monoklonální protilátky blokující osu PD-1/PD-L1, např. nivolumab. Specifická, cílená protinádorová léčiva zasahují konkrétní terč na nádorové buňce či struktuře nádorové tkáně, zasahující signální dráhu buňky. Po navázání dochází k zástavě dělení nádorové buňky, její proliferace, dediferenciace, projevuje se cytotoxický efekt, dochází k zástavě nádorové angiogeneze a k aktivaci imunitního systému. Tato léčba je synergní s cytostatickou terapií. Má omezené a definované nežádoucí účinky na zdravé tkáně, především orgánově specifické.

Příklad: imnunoterapie metastazujícího maligního melanomu

Metastazující maligní melanom je jednou z onkologických diagnóz se špatnou prognózou. I přesto, že tvoří jenom 4 % kožních nádorů, způsobuje až 79 % úmrtí na nádory kůže. „Melanom vzniká z pigmentotvorných buněk, většinou to bývá jejich poškozením, obvykle v důsledku častého výskytu na slunci a nedostatečné ochraně. Tvoří se buď z mateřských znamének nebo z tzv. zdravé kůže, kde se ale mohou také vyskytovat pigmentotvorné buňky,“ říká prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, přednosta Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady a předseda České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP. Před několika lety přežíval déle než rok pouze jeden ze čtyř pacientů s diagnózou maligního melanomu. Střední doba přežití se pohybovala mezi šesti a devíti měsíci. Naděje pacientům svítá až nyní v souvislosti s příchodem imunologické léčby. Ta dokáže působit na mechanismus, kterým se nádor maskuje, aby nebyl odhalen imunitním systémem. Imunoterapie zaměřená na protein PD-1 jej donutí „sundat maskování“ odbrzdí imunitní systém a vyvolá reakci cíleně proti nádorovým buňkám. „Ze skupiny pacientů, kterým byla nasazena imunologická léčba a přežili jeden až tři roky, prakticky nikdo neumírá. Pacienti se nemohou považovat za vyléčené, ale z akutního stádia se dostanou do tzv. chronického stádia, který známe například ve spojitosti s infekcí HIV. V dnešní době jsme právě díky imunoterapii schopni protáhnout dobu spolužití s nádorovými buňkami a docílit toho, aby dále neubližovaly,“ dodal prof. Arenberger. Díky imunoterapii se téměř zdvojnásobuje počet pacientů přežívajících se zhoubným melanomem rok i dva roky. Až 25 procent – a možná i více – má dokonce naději na dlouhodobé přežití 10 a více let, a to v plné kvalitě života, bez známek onemocnění. Od letošního února je tato léčba k dispozici i českým pacientům a je hrazená z veřejného zdravotního pojištění. Brzy snad ale budou mít i naději i pacienti s některými typy karcinomu plic, kde je rovněž účinná a již se jen čeká na schválení úhrad. „Když prodloužíte moderní léčbou nemocnému život, dáváte mu tím i šanci dožít se za tři nebo čtyři roky nějaké nové léčebné metody, která zasáhne v jeho nádoru nový cíl nebo která dále ovlivní imunitní stránku jeho nádoru či celého organismu a on bude moci žít svůj život plnohodnotně dále,“ konstatovala doc. MUDr. Jana Prausová.

Inovace v bio-farmaceutickém výzkumu 2017 - nové naděje pro pacienty

Jak uvedl mgr. Dvořáček z Asociace inovativního farmaceutického průmyslu, v roce 2017 americká léková agentura FDA schválila 46 registrací nových originálních léčivých přípravků - nejvyšší počet od roku 1996. 33 % z nich jsou tzv. „First-in-Class“ léčivé přípravky. 37 % přípravků je považováno za takzvanou průlomovou terapii, 13 % přípravků bylo schváleno zrychleným procesem, aby se k pacientům dostaly co nejdříve. 2017 byl přelomový rok pro nová léčiva pro onkologické pacienty, objevila se první léčba založená na genetickém znaku (biomarkeru) nádoru (nikoli tedy na jeho lokalizaci), objevila se nová léčiva např. pro pacienty s akutní lymfoblastickou leukémií, Merkelovým karcinomem kůže, akutní myeloidní leukémií, karcinomem ovaríí, prsu, kolorektálním karcinomem. Probíhalo přibližně 4000 souběžných výzkumných projektů v různých fázích vývoje pro oblast onkologie, s převahou tzv. „First-in-Class“ přípravků a dramtickým nárůstem projektů v oblasti takzvané personalizované medicíny. Tento bouřlivý inovativní vývoj v onkologické farmakoterapii významně zlepšuje perspektivy onkologických pacientů.