Úvod

Kolorektální karcinom je ve vyspělých zemích třetím nejčastějším typem karcinomu a druhou nejčastější příčinou mortality na nádorové onemocnění. Jeho výskyt v České republice je oproti většině vyspělých zemí dvojnásobný a v posledních desetiletích se stále zvyšuje. Vzhledem k vysoké mortalitě má zásadní význam včasná diagnostika (screening osob z rizikových skupin, koloskopie při podezření na výskyt tohoto typu nádoru a dispenzarizace osob po odstranění adenomu tlustého střeva nebo samotného karcinomu). Pro stanovení prognózy onemocnění je nejdůležitějším faktorem určení stadia (staging). K hodnocení se používá systém, který určuje pokročilost procesu na základě míry postižení střevní stěny, regionálních uzlin a přítomnosti metastáz. V současnosti používaný systém TNM (T - tumor, N - uzlina, M - metastáza) označuje stadia číselnými symboly 0, I, II, III, IV.
Pokud jde o léčebné možnosti, je základním postupem odstranění postižené části střeva s lymfatickou drenáží u pacientů v jakémkoli stadiu choroby (pokud to jejich zdravotní stav dovolí). Terapii rozlišujeme na kurativní (v časných stadiích, kdy operační odstranění tumoru znamená vyléčení pacienta) a paliativní (v pokročilých stadiích, kombinace chirurgického výkonu a chemoterapie, nebo pouze chemoterapie vedoucí ke zlepšení kvality života a někdy k jeho prodloužení, nikoliv však k vyléčení). Takzvaná adjuvantní terapie je léčba navazující na operační výkon (jako neoadjuvantní terapie se označuje předoperační léčba - u karcinomu rekta se používá radioterapie). Systémová adjuvantní terapie karcinomu tlustého střeva je indikována ve stadiu III, tedy při postižení lymfatických uzlin, význam má i při prorůstání nádoru do celé střevní stěny a invazi do okolí.
Farmakoterapie kolorektálního karcinomu prodělala v posledních letech rychlý rozvoj - od monoterapie fluoropyrimidiny (inhibitory syntézy DNA, např. 5-fluorouracil) přes jejich kombinaci s leucovorinem (látkou, která vytváří s metabolitem 5-FU komplex posilující inhibiční účinek 5-FU na syntézu DNA) nebo s imunomodulačně působícím levamisolem, popřípadě s oběma látkami. Již zavedení této kombinované chemoterapie přineslo zlepšení přežití pacientů. Významný pokrok v léčbě kolorektálního karcinomu znamená zařazení cytostastik oxaliplatiny (ze skupiny alkylačních látek) a irinotecanu (inhibitoru topoisomerázy I) do kombinačních sestav (další možnosti představují například monoklonální protilátky blokující angiogenezi).
Oxaliplatina (Eloxatin, Sanofi-Synthelabo) je platinový derivát účinný jak v monoterapii, tak v kombinaci s 5-FU a leucovorinem (označované zkratkou FOLFOX) v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Je prokázána i jeho účinnost v adjuvantní terapii kolorektálního karcinomu.

Charakteristika

Oxaliplatina, chemoterapeutikum ze skupiny tzv. alkylačních léčiv, je platinové cytostatikum III. generace, v jehož molekule je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem (DACH) a s oxalátovou skupinou. Vytváří ve vodném prostředí kladně nabitý aktivní komplex, který má schopnost vázat se kovalentně na atom dusíku purinových bází obsažených v deoxyribonukleové kyselině (DNA). Touto vazbou dochází k poškození DNA (alkylaci), v menší míře i RNA, a tím i k zásahu do buněčné proliferace. Vyznačuje se synergickým působením s kombinací 5-fluorouracil/leucovorin, cisplatinou a carboplatinou. Oxaliplatina nevykazuje zkříženou rezistenci s cisplatinou ani carboplatinou. Byla prokázána aktivita oxaliplatiny proti buňkám kolorektálního karcinomu, včetně buněk rezistentních vůči 5-FU a cisplatině. Oxaliplatina má protinádorovou účinnost u širokého spektra dalších tumorů. Účinnost a toxicita oxaliplatiny jsou závislé na chronobiologii (optimální je kontinuální infuze s maximem dávky kolem 16. hodiny). Podávání oxaliplatiny v kombinaci FOLFOX patří v současné době ke standardním postupům - je doporučováno v řadě evropských zemí i v USA jako terapie první (a druhé) volby u metastázujícího kolorektálního karcinomu. Účinnost oxaliplatiny v kombinaci FOLFOX jako adjuvantní terapie karcinomu tlustého střeva byla ověřena i v nedávno dokončené studii MOSAIC.

Farmakokinetika

Oxaliplatina podléhá po intravenózním podání rychlé neenzymatické biotransformaci na řadu metabolitů obsahujících platinu; protinádorové vlastnosti mají čtyři z nich. Do jedné hodiny se metabolizuje 30 % podaného léčiva, do dvou hodin je metabolizace dokončena. Na biotransformaci se neúčastní cytochrom P-450. Ireverzibilní vazba platiny na erytrocyty a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu erytrocytů a sérového albuminu. Vylučování má třífázový charakter. Metabolity se vylučují převážně renální cestou, do tří dnů se vyloučí přibližně 54 % podané dávky močí a 3 % stolicí.

Klinické studie

Účinnost oxaliplatiny v léčbě kolorektálního karcinomu byla potvrzena v řadě randomizovaných multicentrických klinických studií fáze III1-6, v kterých byla používána oxaliplatina v kombinaci s 5-FU/LV (FOLFOX) v první nebo ve druhé linii léčby. Studie publikovaná v roce 20047 prokázala, že u pacientů léčených režimem FOLFOX byly hodnoty střední doby přežití (19,4 měsíců od počátku léčby) významně vyšší než při léčbě kombinací irinotecan/5-FU/leucovorin (IFL). Na léčbu reagovalo u režimu FOLFOX významně více pacientů (45 %), a doba do progrese nemoci byla při této léčbě významně delší (8,7 %). Frekvence nežádoucích účinků režimu FOLFOX byla významně nižší, byly méně výrazné (např. neutropenie, parestezie), snadno léčebně zvládnutelné a častěji reversibilní než u režimu IFL. Na podkladě této studie schválil americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration - FDA) kombinaci FOLFOX jako léčbu metastazujícího karcinomu první linie (v řadě evropských zemí je schváleno používání oxaliplatiny v kombinaci FOLFOX jako terapie první linie od roku 1999).
Účinnost oxaliplatiny v adjuvantní chemoterapii u pacientů po kompletní resekci nádoru tlustého střeva byla hodnocena ve studii MOSAIC,8 dokončené v roce 2003, ve které byla porovnávána účinnost oxaliplatiny v kombinaci s 5-FU a leucovorinem (FOLFOX) a kombinace 5-FU s vysokodávkovaným leucovorinem. Do studie bylo zařazeno 2 248 nemocných s kompletně resekovaným kolorektálním karcinomem ve stadiu TNM II a III. Výsledky ukázaly, že kombinace s oxaliplatinou (FOLFOX) má významně vyšší účinnost. Přidání oxaliplatiny do kombinace mělo za následek významné prodloužení intervalu bez nádoru (snížení rekurence nádoru do 3 let o 23 %) a zlepšení celkového přežití.

Indikace

Léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva v kombinaci s fluorpyrimidiny. V monoterapii lze oxaliplatinu podávat pacientům, kteří nemohou být léčeni fluorpyrimidiny.

Kontraindikace, nežádoucí účinky

Kontraindikací je prokázaná přecitlivělost na oxaliplatinu nebo jiný přípravek obsahující platinu (např. cisplatinu, carboplatinu), dále gravidita a laktace. Z nežádoucích účinků je nejčastější neurotoxicita, projevující se dysesteziemi v periorální oblasti a horních dýchacích cestách. Dále se vyskytuje neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie, tachykardie, únava, nausea, zvracení, bolesti břicha. Přibližně u 10 % pacientů se zvyšuje sérová koncentrace kreatininu, v 1 - 6 % se zvyšuje hodnota bilirubinu. Horečka, vyrážky a neklid byly pozorovány zřídka. 

Dávkování, způsob podání

Přípravek Eloxatin je k dispozici jako lyofilizát pro infuzi (1 ml lyofilizátu obsahuje 5 mg oxaliplatiny). Oxaliplatina se podává v infuzi v dávce 130 mg/m2 v monoterapii nebo kombinaci, opakovaně 1krát za 3 týdny, pokud se nedostaví závažné příznaky toxicity. Dávka se upravuje podle individuální snášenlivosti. V případě kombinované terapie se podává oxaliplatina před podáním fluorpyrimidinů. Oxaliplatina se obvykle podává ve 250 - 500 ml 5% glukózy formou 2 - 6 hodiny trvající infuze. Režimy podávání oxaliplatiny, ať už v monoterapii nebo v kombinacích, jsou založeny na chronobiologii. Toxicita léčiva je nejnižší odpoledne (kolem 16. hodiny), proto je výhodné rychlost infuze měnit s ohledem na tento časový faktor. Chronoterapie je méně toxická než podání léčiva konstantní rychlostí. Dávkování má sinusoidní charakter s maximem v 16 hodin. Oxaliplatinu lze podávat jen ve specializovaném nemocničním zařízení pod dohledem onkologa se zkušenostmi s podáváním chemoterapie.

Literatura

1. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
2. Giachetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxiplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:136-147.
3. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (Oxal) + CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin (LV) or oxal+CPT-11 in advanced colorecctal cancer (CRC). Updated efficacy and quality of life (QOL) data from an intergroup study [abstract no. 1009]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252.
4. Grothey A Deschler B, Kroening H, at al. .Phase III study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/folinic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion FA + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC) (abstract no. 512). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21(Pt1): 129a.
5. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003;21:2059-69.
6. Rougier P, Lepille D, Bennouna J, et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised, multicentre phase II study. Ann Oncol 2002;13:1558-67.
7. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30.
8. de Gramont A, Banzi M, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: results of the international randomized MOSAIC trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Přípravek je zaregistrován v zemích EU a v USA, v ČR dosud zaregistrován nebyl. Používání léčiv u nás neregistrovaných upravuje novela zákona o léčivech. Lék je dostupný dvěma způsoby: 1. dovoz léku na základě potřeb konkrétního pacienta, 2. v rámci Specifického léčebného programu schváleného SÚKL a MZ. Přípravek je plně hrazen z prostředku veřejného zdravotního pojištění. Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným prof. MUDr. Janem Švihovcem, DrSc. A MUDr. Pavlem Kostiukem, CSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.