10.9.2008 Rutinní užívání beta-blokátorů v léčbě hypertenze a srdečního selhání je v poslední době zpochybňováno a v guidelines jsou někdy upředňostňována léčiva z jiných skupin. Na trhu se ale objevily tzv. vazodilatační typy beta-blokátorů, které vzbudily obnovený zájem o tuto lékovou skupinu.

 

Konvenční beta-blokátory (BB) se vyznačují několika vlastnostmi, které omezují jejich užívání jako hypertenziv. Především jde o vedlejší účinky, mezi které patří poruchy nálady nebo snížená tolerance fyzické zátěže. Dalším limitujícím faktorem používání beta-blokátorů je jejich metabolické působení. Pokud jde o oblast lipidů, mohou tato léčiva snižovat koncentraci HDL-frakce cholesterolu a zvyšovat hladinu triglyceridů. Dalším nežádoucím účinkem je jejich potenciální diabetogenní působení, BB mohou totiž negativně ovlivňovat metabolismus glukózy a insulinu a mohou u hypertoniků urychlovat vznik diabetu. Třetí oblastí, omezující používání konvenčních beta-blokátorů, je jejich účinnost. Recentní metaanalýzy totiž ukázaly, že přestože pokud jde o prevenci infarktu myokardu, jsou BB srovnatelné s ostatními třídami antihypertenziv, v prevenci cévních mozkových příhod a mortality jsou klasické BB méně účinné.  Jedna z hypotéz vysvětlujících mechanismus tohoto jevu říká, BB snižují krevní tlak na periférii (například v oblasti paže), ale nesnižují dostatečně efektivně i centrální krevní tlak, tedy i tlak v oblasti srdce a mozku. BB také nejsou stejně účinné ve všech podskupinách populace, zdá se, že například jsou účinnější u mladších osob než u starších, u bělochů jsou účinnější než u afroameričanů. Z uvedených důvodů se používají konvenční BB v současnosti méně než dříve.

Vazodilatační beta-blokátory:  carvedilol, metoprolol

Od konvenčních BB se odlišují novější, tzv. vazodilatační beta-blokátory carvedilol a nebivolol v řadě aspektů. Především se zdá, že tato léčiva nemají negativní vliv na náladu, fyzickou výkonnost a sexuální funkci. Pokud jde o jejich metabolické působení, zdá se podle dosavadních poznatků, že neovlivňují významněji inzulinovou senzitivitu či lipidový profil. Obě léčiva se osvědčila se v klinických studiích v léčbě akutního a chronického srdečního selhání. Carvedilol se na základě těchto zkušeností dostal do pozice léku volby pro pacienty se srdečním selháním. Nebivolol je vhodný pro léčbu srdečního selhání při zachované systolické funkci, podle dosavadních dat se zdá, že na rozdíl od konvenčních beta-blokátorů má nebivolol podobně výrazný účinek na periferní i centrální krevní tlak.

Beta-blokátory carvedilol a nebivolol jsou označovány jako vazodilatační léčiva, protože na rozdíl od konvenčních BB, které většinou působí na bázi snížení srdečního výdeje, mechanismus účinku těchto nových léčiv je snižování periferní rezistence. Carvedilol a nebivolol působí vazodilatačně a působí na beta-receptory sympatiku. Navíc se každé z těchto léčiv vyznačuje specifickými dalšími účinky, které přispívají k jejich celkovému efektu. Carvedilol má alfa-blokující účinky, které mají za následek vazodilataci. Nebivolol je beta-blokátor třetí generace, je vysoce selektivním blokátorem beta1-sympatoreceptorů a má vazodilatační a antioxidační účinek zprostředkovaný oxidem dusnatým. Zvyšuje dostupnost oxidu dusnatého v endotelu. To má svůj klinický význam. Řada studií ukázala, že snížená endoteliální funkce a relativní nedostatek oxidu dusnatého  jsou poruchy, které se vyskytují u pacientů s hypertenzí. Schopnost nebivololu podpořit mechanismy spojené s oxidem dusnatým přispívají k vazodilataci a tím přispívají k řešení problému hypertenze. 

Vazodilatační beta-blokátory v léčbě hypertenze

Účinnost carvedilolu a nebivololu v terapii hypertenze byla ověřena v řadě klinických studií.

Carvedilol

Například ve studii  GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) byl sledován vliv carvedilolu v porovnání s konvenčním BB metoprololem na metabolismus u oacientů s diabetem 2.typu. Do studie bylo zařazeno 1235 pacientžů s diabetem a hypertenzí. Pacienti dostávali jako zajišovací terapii ACE inhibitor nebo inhibitor AT1 receptorů pro angiotenzin II (sartan) a byli randomizováni na skupiny carvedilolu a metoprololu. 

Výsledky ukázaly, že pokud jde o ovlivnění krevního tlaku, měla obě léčiva srovnatelný efekt, ale pokud jde o metabolické účinky, jevil se metoprolol jako nevýhodný – zvyšoval hladinu Hb1C, zatímco carvedilol nikoli. Ve skupině carvedilolu bylo méně pacientů, u nichž byla nutná korekce diabetu a účinky na krevní lipidy také ukázaly carvedilol jako výhodnější.

V současné době je k dispozici carvedilol v perorální formě s postupným uvolňováním (controlled-release, CR), která se podává jedenkrát denně. Ve studii, v které byla porovnávána účinnost různých dávek této formy s placebem u pacientů s hypertenzí, se ukázalo, že  jedenkrát denně podávaný carvedilol je signifikantně účinnější ve snižování krevního tlaku než placebo a efekt závisí na dávce.  Tolerance carvedilolu CR byla velmi dobrá.

Nebivolol

Ve dvojitě slepé, randomizované studii byl porovnáván  nebivolol s atenololem u pacientů s hypertenzí, pokud jde o hemodynamiku.  Obě léčiva způsobila srovnatelný pokles krevního tlaku, ale velmi rozdílným mechanismem účinku.  Atenolol snížil srdeční výdej, ale neovlivnil periferní rezistenci. Naproti tomu nebivolol významně snížil periferní rezistenci, ale neovlivňoval srdeční výdej. Podle autorů připomíná hemodynamický efekt nebivololu spíše účinek ACE inhibitoru nebo sartanu než konvenční betablokátor.

Vazodilatační beta-blokátory u městnavého srdečního selhání

Oba vazodilatační beta-blokátory carvedilol a nebivolol byly studovány v klinických studiích, které prokázaly jejich účinnost, pokud jde o zlepšení systolické funkce levé srdeční komory a prognózy pacientů se srdečním selháním.

Carvedilol

Svědčí o tom studie CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction), která u 1959 pacientů s dysfunkcí levé srdeční komory po infarktu myokardu studovala dlouhodobý účinek na prognózu u těchto pacientů. Carvedilol přinesl snížení mortality o 23 % (oproti placebu). Randomizovaná, dvojitě slepá studie COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) porovnávala účinnost carvedilolu a metoprololu u pacientů s chronickým srdečním selháním. Celkem do ní bylo zahrnuto 3029 pacientů. Po 58 měsících sledování se ukázalo, že užívání carvedilolu bylo spojeno se 17% snížením rizika  úmrtí z jakýchkoli příčin, 20% snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a 29% snížení vzniku infarktu myokardu.

Nebivolol
 
Účinnost nebivololu byla také studována u pacientů se srdečním selháním. Randomizovaná, dvojitě slepá studie SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure). Do studie byli zařazeni pacienti starší než 70 let, s anamnézou srdečního selhání (celkem 2128 osob). Pacienti dostávali kromě standardně již dříve ordinované individuální léčby srdečního selhání ještě nebivolol nebo placebo. Do studie byli zahrnuti i pacienti s diastolickým srdečním selháním, které se vyskytuje zhruba u poloviny případů selhání, především u pacientů s hypertenzí. Výsledky ukázaly, že nebivolol byl oproti placebu významně účinnější v snížení mortality a počtu hospitalizací z kardiovaskulárních příčin.

Závěr

Vzhledem k některým nevýhodám konvenčních betablokátorů v metabolické oblasti dochází k odlivu obliby léčiv této skupiny a guidelines léčby hypertenze v některých zemích je dokonce přeřazují až na místo léčiv třetí či čtvrté volby. Vývoj vazodilatačních BB carvedilolu and nebivololu jsou novou šancí pro skupinu BB, aby zaujala opět přední místo mezi léčivy pro terapii hypertenze a srdečního selhání. V současných doporučeních Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti zaujímají BB standardní místo mezi ostatními skupinami léčiv s tím, že vazodilatační BB carvedilol a nebivolol jsou uvedeny jako léky volby.

--------

Giles TD. J Clin Hypertens. 2006;8(12 suppl 4):2-16.
Weber MA et al. J Clin Hypertens. 2006;8:840-849.
Saunders E et al. J Clin Hypertens. 2007;9:866-875.
Poole-Wilson PA et al. Lancet. 2003;362:7-13.
Weber MA. http://www3.peer-viewpress.com/gpimgs/fastcast/n179/.
Flather MD et al. Eur Heart J. 2005;26:215-225.
Mancia G et al. Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.