Ateroskleróza koronárních tepen patří k nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním; může vést k fatálním následkům. Významným rizikovým faktorem pro její vznik je zvýšená hladina LDL-cholesterolu v krvi. Základní léčbu snižující tuto hladinu představují statiny, ale hledají se možnosti zdokonalení této terapie a v případě potřeby jejího nahrazení. K těmto možnostem patří i tzv. inhibitory PCSK9. Zásadní význam má studie GLAGOV, v které byla ověřována účinnost zástupce této nové skupiny – evolokumabu, jenž je v EU registrován od r.2015. Přinášíme podrobnosti.

Inhibice PCSK9 je nový terapeutický prostředek v léčbě zvýšených koncentrací LDL-cholesterolu. Evolokumab patří mezi inhibitory enzymu PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin/kexinu typu 9). Tento enzym má důležitou roli v procesu degradace LDL receptorů. Váže se na LDL receptor na povrchu hepatocytů, podporuje jeho intracelulární degradaci a snižuje tím počet LDL receptorů na povrchu buněk. Léčba statiny zvyšuje koncentraci PCSK9 v plazmě. Inhibice PCSK9 léčivy ze skupiny inhibitorů PCSK9 snižuje degradaci LDL receptorů, zvyšuje jejich koncentraci na povrchu hepatocytů a umožňuje tím zvýšené vychytávání LDL-C a tím i snížení plasmatické hladiny LDL-C. Nejslibnější strategii této inhibice představují monoklonální protilátky proti cirkulujícímu PCSK9, např. evolokumab. Zvýšení koncentrace LDL-receptorů na povrchu buněk působením těchto inhibitorů může synergicky doplňovat účinek statinů, pokud jde o snížení hladiny LDL-cholesterolu a redukovat tím riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění.

Evolokumab (přípravek Repatha) je v EU regitrován od roku 2015. K indikacím evolokumabu patří:
1/primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie (v kombinaci se statinem či statinem a dalšími hypolipidemiky, u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky a u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován.)
2/ Homozygotní familiární hypercholesterolemie - v kombinaci s dalšími hypolipidemiky.

Úkolem nově publikované studie GLAGOV bylo zjistit, zda působení evolokumabu u pacientů s koronární aterosklerózou pozitivně ovlivňuje aterosklerotické pláty v koronárních tepnách, resp. zda redukuje jejich objem. Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque reGression With a PCSK9 antibOdy as Measured by intraVascular Ultrasound) byla první, která tento účinek inhibitorů PCSK9 na koronární aterosklerózu zkoumala. Výsledky studie byly prezentovány na kongresu American Heart Association (AHA) v New Orleansu a publikovány on-line v časopise Journal of American Medical Association (JAMA).

Cílem studie GLAGOV bylo především sledování snížení objemu aterosklerotického plátu vlivem kombinace statin/evolokumab ve srovnání se s kombinací statin/placebo, a to pomocí intravaskulárního ultrazvuku. (Intravaskulární ultrazvuk, IVUS, je zobrazovací metoda vyšetření lumen i stěny cév. Využívá se převážně v kardiologii pro vyšetření koronárních tepen.) Do studie bylo zařazeno 968 pacientů s potvrzenou sterosklerózou koronárních tepen (průměrný věk 59,8 let) ze 197 zdravotnických zařízení. Všichnin pacienti byli léčeni statiny. K této léčbě ve skupině evolokumabu bylo podáváno jedenkrát měsíčně subkutánně 420 mg tohoto léčiva, v kontrolní skupině placebo. Léčba trvala 18 měsíců. Primárním sledovaným parametrem byla procenty vyjádřená změna v objemu aterosklerotického plátu od výchozí hodnoty do konce sledování (percent atheroma volume, PAV). Sekundárním parametrem byla změna celkového objemu aterosklerotického plátu (total atheroma volume, TAV) a podíl pacientů, u kterých došlo k regresi objemu plátu.

Výsledky ukázaly, že průměrný objem aterosklerotického plátu se po 18 měsících terapie evolokumabem ve srovnání s placebem významně zredukoval. U dvou třetin pacientů léčených evolokumabem došlo k regresi plátu. Po 18 měsících terapie byla průměrná hodnota LDL-C ve skupině evolokumabu 0,9 mmol/l, zatímco ve skupině placeba 2,4 mmol/l. Průměrná hodnota PAV se a u pacientů léčených evolokumabem se snížil o elokumabu snížila o 0,95 %, zatímco ve skupině placeba se zvýšila o 0,05 % rozdíl byl významný (p<0.001). Hodnota TAV ve skupině evolokumabu poklesl o 5,8 mm3, zatímco ve skupině placeba pouze o 0,9 mm3 (rozdíl byl signifikantní, p<0.001). Regrese plaku se projevila u významně více pacientů léčených evolokumabem (64,3 %), zatímco pouze u 47,3 % ve skupině placeba (rozdíl byl výnamný, p<0.001). Obdobně u hodnot TAV (61.5 % na evolokumabu vs. 48,9 % na placebu, p<0.001).

U pacientů s výchozími hodnotami LDL-C pod 1,8 mmol/l bylo dosaženo nejvýraznějšího poklesu hladiny LDL-C (v průměru 0,6 mmol). U těchto pacientů bylo také dosaženo největší regrese aterosklerotického plátu (PAV). Studie ukázala, že u pacientů s angiograficky potvrzenou koronární aterosklerózou, léčených statiny, má podávání evolokumabu potenciál nejen dále výrazně snížit hladinu LDL cholesterolu, ale může vést i k regresi aterosklerotického plátu, což má u pacientů s ischemickou chorobou srdeční zásadní klinický význam. Evolokumab byl pacienty dobře snášen.

Další výsledky by měla přinést studie morbidity a mortality při léčbě statin/evolokumab (studie FOURIER), která bude uzavřena v roce 2017.

---

Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients. The GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. Published online 15/11/2016. doi:10.1001/jama.2016.16951.