4.2.2003 Ateroskleróza je degenerativní onemocnění cévní stěny, jehož důsledkem jsou závažná onemocnění kardiovaskulárního systému, především ischemická choroba srdeční (ICHS), ischemická choroba dolních končetin (ICHDK) a cévní mozkové příhody (CMP). Uvedené kardiovaskulární choroby představují v ekonomicky vyspělých zemích nejvýznamnější příčinu morbidity i mortality. Hyperlipoproteinémie (zkráceně též jen hyperlipidémie) představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerózy; tato souvislost byla opakovaně doložena mnoha epidemiologickými studiemi.
Klinické studie posledních let prokázaly, že snížení celkového, a především LDL-cholesterolu vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality a ke zlepšení prognózy nemocných; hypolipidemická terapie se tak stala společně s podáváním kyseliny acetylsalicylové jedním z nejúčinnějších prostředků v léčbě pacientů s ICHS i s dalšími projevy aterosklerózy.
V léčbě hyperlipidémií, zejména hypercholesterolémií, zaujaly v posledních deseti letech přední místo inhibitory 3-hydroxy--3-methylglutaryl koenzym A reduktázy (statiny) - klinické studie jednoznačně ukázaly jejich významnou úlohu v sekundární i primární prevenci ICHS, ICHDK a CMP. Významným hypolipidemikem z této skupiny je atorvastatin (Sortis, Pfizer).(1-34)

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku atorvastatinu, stejně jako ostatních statinů, spočívá v selektivní kompetitivní inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktáza). HMG-CoA reduktáza je enzym zodpovědný za syntézu kyseliny mevalonové, která je výchozím metabolitem pro tvorbu cholesterolu de novo. Nedostatek cholesterolu v játrech vyvolaný inhibicí jeho novotvorby vede ke zmnožení receptorů pro LDL na povrchu jaterních buněk s následným zvýšením katabolismu LDL. Výše uvedeným mechanismem dochází po podání atorvastatinu k výraznému snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a malých denzních částic LDL při signifikantním zvýšení koncentrace HDL- -cholesterolu. Dále dosud ne zcela známým mechanismem výrazněji než ostatní statiny snižuje koncentrace triacylglycerolů.
Mimo výše uvedené účinky atorvastatin (stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy) inhibuje destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor - PDGF), což vede ke snížení migrace makrofágů do subendoteliálního prostoru a ke snížení migrace a proliferace buněk hladké svaloviny a fibroblastů v subendoteliálním prostoru; následně pak dochází ke zlepšení funkce cévního endotelu. Atorvastatin má určité antitrombotické působení (snížení koncentrace komplexu trombin-antitrombin III, trombomodulinu a inhibitoru aktivátoru plazminogenu).(1,4,5)

Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje (absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je kolem 30 %). Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 1 - 2 hodin po podání. Podobně jako u většiny ostatních statinů (s výjimkou pravastatinu) se atorvastatin velmi silně váže na plazmatické bílkoviny (kolem 98 %). Část podaného atorvastatinu se biotransformuje v játrech (mikrosomální oxidací prostřednictvím cytochromu P-450 3A4), přičemž dva z metabolitů jsou farmakologicky účinné (inhibují HMG-CoA reduktázu přibližně stejně účinně jako atorvastatin). Atorvastatin a jeho metabolity se vylučují převážně žlučí, pouze kolem 2 % podané látky se vylučuje močí (ve formě metabolitů). Při renální insuficienci není nutná úprava dávkování. Biologický poločas eliminace atorvastatinu je kolem 14 hodin a mírně se prodlužuje ve stáří (kolem 19 hodin). Terapeutický účinek atorvastatinu nastupuje během dvou týdnů po zahájení léčby a maxima dosahuje po 4 týdnech terapie.(4,5)

Nežádoucí účinky a interakce

Atorvastatin je ve většině případů dobře snášen, celkový výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích byl velmi podobný jako u ostatních statinů. V převážné míře se jednalo o málo závažné nespecifické nežádoucí účinky, které obvykle neměly kauzální souvislost s terapií atorvastatinem (podobný výskyt byl po podávání placeba). Specifické nežádoucí účinky se objevily u méně než 5 % pacientů. Pouze u necelých 2 % pacientů bylo nutné terapii atorvastatinem přerušit z důvodů nežádoucích účinků.
Nejčastěji se vyskytly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je plynatost (3 %), zácpa (2 %), nebo naopak průjem (1 %) a bolest břicha (1 %). Výskyt těchto nežádoucích účinků nepřevyšoval jejich četnost po podání placeba. Výskyt myalgií, případně dalších poruch muskuloskeletálního ústrojí (v průměru 2 %) nepřesahoval výskyt těchto nežádoucích účinků pozorovaný po podání ostatních statinů (v průměru 3 %). Zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy nad trojnásobek horní hranice normy se vyskytlo u 2,5 % pacientů. Jen ojediněle byly hodnoty kreatinfosfokinázy zvýšeny nad desetinásobek horní hranice normy. Vzácně se vyskytly případy výrazného zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy provázené bolestí ve svalech a svalovou slabostí. Byl popsán případ rabdomyolýzy u pacienta, který užíval kombinaci atorvastatinu s gemfibrozilem.(6) Zvýšení hodnot jaterních transamináz na více než trojnásobek horní hranice normy se vyskytlo u 0,7 % pacientů, a podobně jako u ostatních statinů bylo závislé na výši podávané dávky (0,2 % po dávce 10 mg denně, 2,3 % po dávce 80 mg denně). Přibližně u 1 % pacientů se vyskytly kožní nežádoucí účinky, jako je pruritus nebo alergické kožní reakce. Ojediněle se objevily i další nežádoucí účinky, jako jsou křeče, parestezie, pankreatitida, cholestatický ikterus, alopecie, impotence, hyperglykémie, nebo naopak hypoglykémie.
Některé lékové interakce atorvastatinu s některými léčivy mohou být potenciálně klinicky závažné. Současné podávání atorvastatinu s fibráty, kyselinou nikotinovou (niacin) a ciclosporinem může vést ke zvýšení rizika myopatií až rabdomyolýzy.(7) Vzhledem ke skutečnosti, že v minulosti byly publikovány zprávy o lékových interakcích mezi lovastatinem nebo simvastatinem a léčivy, která inhibují jejich biotransformaci cytochromem P-450 3A4 (např. diltiazem, erythromycin, ketoconazol, itraconazol a fluconazol), a vzhledem ke skutečnosti, že atorvastatin je biotransformován podobným způsobem, není vyloučena možnost lékových interakcí atorvastatinu s erythromycinem, případně dalšími makrolidovými antibiotiky, ketoconazolem, itraconazolem a fluconazolem nebo diltiazemem.(8) Tyto kombinace je možné podávat pouze s opatrností. Není známo, zda induktory jaterních mikrosomálních enzymů mohou ovlivnit biotrasformaci atorvastatinu, zdá se však, že dopady těchto případných lékových interakcí by byly klinicky zanedbatelné.(8) Též další lékové interakce patrně nemají větší klinický význam. Například současné podání atorvastatinu s adsorpčními antacidy vede ke snížení biologické dostupnosti atorvastatinu a snížení jeho plazmatických koncentrací (o 35 %). Koncentrace atorvastatinu v plazmě snižuje též současné podání colestipolu (o 25 %). Při současné terapii atorvastatinem a digoxinem mohou být plazmatické koncentrace digoxinu zvýšeny až o 20 %.(4,5,9)

Klinické zkušenosti

Atorvastatin je účinné hypolipidemikum ze skupiny statinů. Ve srovnání s ostatními dostupnými statiny je jeho účinek srovnatelný nebo vyšší, incidence nežádoucích účinků je přitom srovnatelná s ostatními statiny.
Randomizovaná, placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie MIRACL měla za cíl zjistit, zda terapie atorvastatinem (80 mg denně) zahájená 24 až 96 hodin po akutní koronární příhodě snižuje mortalitu a rekurenci ischemické epizody. Primární výsledný ukazatel, který byl definován jako úmrtí, nefatální akutní infarkt myokardu, srdeční zástava s resuscitací nebo rekurentní ischémie vyžadující rehospitalizaci, se vyskytl u 228 pacientů (14,8 %) ve skupině atorvastatinu a 269 pacientů (17,4 %) ve skupině placeba (relativní riziko [RR]: 0,84; p = 0,048). V mortalitě, výskytu nefatálního infarktu myokardu a výskytu srdeční zástavy nebyl mezi oběma skupinami zjištěn rozdíl. Při terapii atorvastatinem bylo nižší riziko symptomatické rekurentní ischémie vyžadující rehospitalizaci (6,2 vs. 8,4 %; RR: 0,74; p = 0,02). Významné rozdíly nebyly nalezeny ve výskytu sekudárních vásledných ukazatelů (revaskularizační výkony, zhoršení srdečního selhání, zhoršení anginy pectoris), ve skupině atorvastatinu byl však nižší výskyt cévní mozkové příhody (12 vs. 24 případů; p = 0,045). Vzestup hodnoty jaterních aminotransferáz nad trojnásobek referenčních hodnot byl častější ve skupině atorvastatinu (2,5 vs. 0,6 %; p < 0,001).(10)
Prospektivní randomizovaná dvojitě slepá studie ASAP srovnávala vliv vysokodávkovaného atorvastatinu (?agresivní? postup) a simvastatinu (?konvenční? postup) na progresi aterosklerózy v arteria carotis interna sledováním změny tloušťky intima-media (intima-media thickness - IMT) v a. carotis communis a a. carotis interna (měřeno sonograficky pomocí kvantitativního B-modu).
Po dvouleté léčbě se ve skupině léčené atorvastatinem významně snížila hodnota IMT (o 0,031 mm; p = 0,0017), zatímco při léčbě simvastatinem hodnota IMT vzrostla (o 0,036 mm; p = 0,0005). Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný (p = 0,0001). Při léčbě atorvastatinem významněji poklesla koncentrace celkového cholesterolu (o 41,8 vs. 33,6 %). Koncentrace HDL-cholesterolu vzrostla v obou skupinách (o 13 %).(7)
Ve studii AVERT agresivní léčba atorvastatinem (80 mg/den) vedla k výraznějšímu snížení koncentrací LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, a trigylceridů v této skupině než ve skupině s angioplastikou (p < 0,05). Ve skupině pacientů užívajících atorvastatin se vyskytlo o 36 % méně infarktů myokardu, progredující anginy pectoris i nutných revaskularizačních výkonů. Zatímco v atorvastatinové skupině bylo některou z uvedených příhod postiženo pouze 13 %, ve skupině osob po provedené angioplastice to bylo 21 % nemocných. Studie rovněž prokázala, že u pacientů léčených atorvastatinem došlo oproti pacientům po angioplastice a s běžnou hypolipidemickou léčbou k významnému prodloužení doby do vzniku první ischemické příhody (p = 0,027).(12,13)
Prospektivní randomizovaná otevřená studie GREACE srovnávala ?standardní? terapii pacientů s koronárním onemocněním s podáváním atorvastatinu. Ve skupině ?standardně? léčených pacientů bylo léčeno statiny 26 % pacientů; ve skupině pacientů léčených atorvastatinem činila jeho průměrná denní dávka 24 mg. Studie trvala tři roky. Podávání atorvastatinu vedlo k výraznému snížení plazmatických koncentrací LDL-cholesterolu (o 46 %), celkového cholesterolu (o 36 %) i triglyceridů (o 31 %). HDL- -cholesterol byl zvýšen o 7 %. Ve skupině pacientů, kteří dostávali atorvastatin, poklesla celková mortalita o 43 % a koronární mortalita o 47 %. Došlo ke snížení výskytu cévních mozkových příhod o 47 %, nefatálních infarktů myokardu o 59 % a nestabilní anginy pectoris o 52 % ve srovnání se ?standardní? terapií.(14)
Účinnost a bezpečnost léčby atorvastatinem byla sledována v řadě dalších klinických studií (např. CURVES, TNT atd.).(15)

Indikace

Podávání atorvastatinu je u nás indikováno ke snížení koncentrace celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů (se současně navrhovanou dietou) u pacientů s primární hypercholesterolémií včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidémií (odpovídající typu IIa nebo IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.
Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL-aferéza) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou dostupné.(9)

Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na jakoukoliv složku přípravku; s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot; s myopatií; v těhotenství; v období kojení; u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci.
Léčba atorvastatinem u dětí je zatím vyhrazena pouze specialistům, a to u dětí s těžkou formou hypercholesterolémie, jako je homozygotní forma familiární hypercholesterolémie v případě mimořádně vysokého rizika rozvoje předčasné aterosklerózy a jejích klinických komplikací.(5,9) Podávání atorvastatinu dětem je však účinné a bezpečné podobně jako u dospělých.(16)

Dávkování

Dospělým pacientům se atorvastatin podává obvykle v iniciální dávce 10 mg 1x denně, podávání je však možné zahájit v indikovaných případech i dávkou vyšší (20 - 40 mg). Dávku je možné dále obvykle v intervalu 2 - 4 týdnů postupně zvyšovat o 10 mg až na maximální dávku 80 mg denně. U pacientů s familiární hypercholesterolémií lze při nedostatečném účinku atorvastatinu použít jeho kombinaci s iontoměniči vázajícími žlučové kyseliny. Atorvastatin je v ČR schválen pro použití v pediatrii pouze v indikaci homozygotní familiární hypercholesterolémie, a to tam, kde je mimořádně vysoké riziko rozvoje předčasné aterosklerózy a jejích klinických komplikací. Léčba je vyhrazena pouze dětským specialistům.(8) V nedávné minulosti udělil americký Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration) povolení k podávání atorvastatinu dětem.(17)

Literatura

1. Staněk V. Statiny a fibráty v primární a sekundární léčbě. Remedia 2001;11:139-146.
2. Štulc T, Sedláček K, Češka R. Snížení cholesterolu: víc než jen regrese aterosklerózy. Remedia 2000;10:170.
3. Kraml P. Statiny - nasadit již v období akutní koronární příhody. Remedia 2002;12:122-125.
4. Suchopár J. Atorvastatin. Remedia 1999;9:116.
5. Micromedex 2002, Vol. 112. Drug evaluation: atorvastatin.
6. Duell PB, et al.: Rhabdomyolysis after taking atorvastatin with gemfibrozil. Am J Cardiol 1998; 81:368.
7. Doležal T. Rabdomyolýza jako nežádoucí účinek statinů. Remedia 2002;12:144-145.
8. Drug Interactions FACT, Facts and Comparisons, Drug Facts and Comparisons: Pocket Version, USA, 2001
9. AISLP 2002.2. SPC Sortis.
10. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study. JAMA 2001;285:1711-1718.
11. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering an atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomised, double blind trial. Lancet 2001;357:577-581.
12. McCormick LS, Black DM, Waters D, Brown WV, Pitt B. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT). Am J Cardiol 1997 Nov 1;80(9):1130-1133.
13. Hořejší J. Studie AVERT rozšiřuje spektrum studií prokazujících mimořádný klinický význam statinů. www. Medicina.cz.
14. Athyros VG, Papapgeorgiou AA, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ?usual? care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:220-229.
15. Jones P, Kafonek S, Laurora I et al: Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998; 81:582-587.
17. http://www.pfizer.com/pfizerinc/about/press/lipitor1107.html.
16. http://www.geocities.com/rmcra3/childrenstatin.html.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným profesorem MUDr. Janem Švihovcem, DrSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize.