22.11.2002 Zvýšená koncentrace homocysteinu v krvi nad referenční hodnoty představuje nový ekogenetický nezávislý rizikový faktor s multifaktoriálním mechanismem účinku, zatím zcela neobjasněným. Neesenciální aminokyselina homocystein (Hcy) se stala v posledních deseti letech zajímavou pro své účinky urychlující vývoj aterosklerózy, a bylo by ji možné nazvat "cholesterolem třetího tisíciletí". Vzniká metabolickou přeměnou z esenciální aminokyseliny methioninu (Met). Při nižším přísunu Met se Hcy rychle remetyluje zpět na Met, při nadbytku přívodu Met se transsulfuruje a vylučuje z těla jako sulfát. Zvýšená koncentrace Hcy v krvi je toxická, jak bylo doloženo studiemi in vitro i in vivo. Díky metodické dostupnosti stanovení tzv. celkového homocysteinu v krvi se v posledních letech jeho zvýšená hodnota - hyperhomocysteinémie - dostává do popředí zájmu jak lékařů (kardiologů, angiologů, porodníků, nefrologů, neurologů, epidemiologů), tak odborníků v oblasti výživy a potravinářství.
Na vzniku hyperhomocysteinémie (HHC) se podílejí nejen geneticky podmíněné enzymové defekty remetylace a transsulfurace, ale také nedostatek vitaminů (folátu, kobalaminu, pyridoxinu, riboflavinu), a konečně vzájemná interakce některých podávaných léků. Geneticky nejuznávanější příčinou HHC je enzymový deficit methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR), jednoho z enzymů, který připravuje substrát pro remetylaci. Při genové mutaci 677C-T dochází ke změně enzymové struktury a následkem toho ke zpomalenému odbourávání homocysteinu (Hcy), který tak může déle toxicky působit na cévní endotelie. Stejně zpomalené enzymové pochody způsobí i nedostatek vitaminu B12 (kobalaminu), který je nezbytný jako koenzym methionin syntázy při remetylaci.
Poznatek o škodlivosti Hcy vychází ze skutečnosti, že před deseti lety bylo dosaženo úspěchu ve snížení počtu defektů neurální trubice při obohacení stravy folátem těhotným ženám se zvýšeným rizikem. Od roku 1999 se například již provádí obohacování cereálií folátem v USA (mouka je obohacována 140 mg kyseliny listové/100 g) za účelem preventivního snížení úrovně celkového homocysteinu, a tím i snížení výskytu tromboembolických komplikací cévních onemocnění. Doporučení vychází z pozitivních výsledků Framinghamské studie, dokazujících u starší populace, že suplememtace folátem či kobalaminem vede k poklesu koncentrace Hcy v plazmě a ke snížení mortality. Nepříznivé důsledky HHC a nezbytnost její léčby tak docházejí obecného uznání.
Na význam zvýšené koncentrace Hcy u kardiovaskulárních chorob upozornili manželé -ilckenovi, kteří vycházeli ze svých zkušeností při analogii výskytu u smrtících tromboembolických komplikací u pacientů s dědičnou metabolickou poruchou - klasickou homocystinurií. Mc Cully (1969) vyslovil na základě pozorování těžkých aterosklerotických změn při pitvě malého dítěte s prokázanou HHC z deficitu kobalaminu, že se Hcy významně podílí na vývoji aterosklerotických změn. Jeho "homocysteinová teorie aterosklerózy", publikovaná na Harvardově univerzitě, však byla po 20 let odmítána - jednak pro složitost pochopení metabolických pochodů vedoucích k HHC a jednak pro metodickou nedostupnost stanovení Hcy v běžné klinické biochemické laboratoři. Na toxické účinky zvýšeného množství Hcy poukázali u nás jako první Hladovec a spol. už v 80. letech, jeho stanovení však tehdy nebylo dostupné. V současné době, kdy je toto vyšetření zařazeno v Nemocnici Na Homolce do rutinního předoperačního programu u operací na srdci a cévách, při infarktech myokardu či mozkových příhodách, nacházíme HHC relativně často.
Diagnosticky významný nález HHC je třeba v některých následně uvedených případech ještě doplnit určením hodnot vitaminů v krvi (folát, kobalamin) a koncentrací kreatininu, aby bylo možno posoudit v celém rozsahu toxické účinky zvýšené koncentrace Hcy. Jsou to:
- HHC při vývoji cévního poškození především periferních, cerebrálních, koronárních a ostatních arterií a urychlení složitého aterosklerotického procesu;
- průvodní komplikace patologického těhotenství (aborty, gestózy, abrupce placenty) a vznik defektů neurální trubice při vývoji plodu;
- průvodní nález HHC u pacientů s chronickým ledvinným selháním;
- časný nález HHC u deficitu B12 s hypermetylmalonémií ještě před manifestací typických makrocytárních anémií;
- u tromboembolických onemocnění doprovázejících nově detekovatelné faktory trombofilie (rezistence kofaktoru V k proteolytickému působení proteinu C, deficit antitrombinu III, deficit proteinu C a S, snížená aktivace F VII aj.);
- málo známý průvodní nález HHC při interakci s některými léky, jako jsou např. hydantoinátová antiepileptika, azauridiny, sulfasalazin, methotrexat, rajský plyn aj.;
- častý výskyt HHC u starších osob jako důsledek zpomaleného vstřebávání pro remetylaci potřebných vitaminů, zejména kobalaminu a folátu;
- v oftalmologii při nálezu nepoznané klasické homocysteinurie s ektopií očních čoček, v interní ambulanci pak u marfanoidních pacientů;
- u kostních dysplazií (například u poruch mezenchymální tkáně byl prokázán výskyt HHC častěji než ve zdravé populaci).
Ve skupině 300 pacientů s periferním okluzivním arteriálním onemocněním indikovaných k bypassům a u 200 pacientů indikovaných ke koronárním bypassům byla nalezena významně zvýšená koncentrace tHcy v plazmě v průběhu předoperačního vyšetření. Podobný nález byl u skupiny 27 pacientů s plánovanou operací aneurysmatu abdominální aorty.
Ve skupině 150 žen s fyziologickým těhotenstvím jsme pozorovali nejnižší hodnoty tHcy v plazmě, což souviselo s účinkem estrogenů, které stimulují remetylační přeměnu Hcy na methionin. Při patologické graviditě a v menopauze dochází ke zvyšování hodnot tHcy. Při užívání hormonální antikoncepce u mladých žen se naopak hodnoty tHcy v plazmě snižují.
Dědičný přenos HHC - tohoto multifaktoriálního metabolického syndromu - není zcela jednoznačně určen. U dospělých pacientů je možno pozorovat autosomálně recesivní typ dědičnosti. U dětí je dědičnost HHC prokazatelná až v adolescentním věku.

Léčba

Hyperhomocisteinémii lze léčit podáváním ?kritických vitaminů", tj. především folátu, v denních dávkách 400 - 500 mg a kobalaminu 6 - 10 mg, popř. pyridoxinu 2 mg (podle návrhu prof. Malino-a a spol., 1999). Při neúspěchu této léčby se dávky zvyšují a doplňují se o riboflavin.
Nejvíce pacientů reaguje příznivě na přísun folátu, další pak na přídavek kobalaminu nebo pyridoxinu; 15 % pacientů na přívod vitaminů nereaguje.
Monitorování vitaminové léčby je velmi obtížné.

Závěr

Více než 1 200 publikací o HHC za posledních pět let dokazuje, že zájem o každý nový metabolit, tedy i o Hcy, stále narůstá. Nové, často však protichůdné poznatky dokazují krystalizaci diagnostického významu. Jasno přinese další vývoj. Zatím lze bezpečně uzavřít, že se jedná o obecný marker poškození především mezenchymálních tkání. Snížení hodnot Hcy pozorujeme po podání výše uvedených vitaminů. Při obecně známém cévním poškození u aterosklerózy představuje Hcy pouze další ze třiceti známých faktorů podílejících se na aterogenezi. Na letošním (už třetím) symposiu o HHC zhodnotil prof. R. Clarke z Oxfordu desetileté zkušenosti s diagnostikou a léčbou této poruchy. Z celosvětových výsledku získaných vyšetřením téměř 40 000 rizikových pacientů (v prospektivních i retrospektivních studiích) je možno doložit, že homozygoti (TT) pro genovou mutaci MTHFR 677 C-T mají vyšší koncentraci Hcy v krvi a také signifikantně vyšší riziko kardiovaskulárního postižení. Lze proto očekávat, že v dohledné době bude vyšetřování hodnot Hcy v krvi běžnou preventivní záležitostí, jakou je dnes preventivní vyšetření koncentrací cholesterolu.

Literatura

Bostom AG, Silberschatz H, Rosenberg IH, et al. Nonfasting plasmtotal homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in eldery Framingham men and -omen. Arch Intern Med 1999;159:1077-1087.
Hladovec J. Experimental homocysteinemia:endothelial lesions and thrombosis. Blood Vessels 1979;16:202-205.
Hyánek J, Stříbrný J, Šebesta P. Hyperhomocysteinemia. A risk factor for development of vascular disorders not associated -ith lipid levels. Čas Lék čes 1997;136:720-723.
Kožich V, Kraus J, Hyánek J. Homocystein, geny a vitaminy: souvislost s kardiovaskulárním onemocněním a komplikacemi v těhotenství. DMEV 1999;3:1143-1151.
Malino- MR, Bostom AG, Krauss RM. Homocysteine, diet, and cardiovascular disease: a statement for helathcare professionals from the Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1999;99:172-182.
Motulsky AG. Nutritional ecogenetics: homocysteine related atherosclerotic vascular diseases, neural tube defects and folic acid [Revie-]. Am J Med Genet 1996;58:35-41.
Stampfer M-J, Malino- MR. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardioal infarction in US physicians. J Am Med Ass 1992;268:877-888.