16.11.2010
Časopis The Lancet Neurology zveřejnil v rámci významné klinické studie RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) výsledky analýzy podskupiny pacientů s atriální fibrilací, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku. Přinášíme bližší informace.
Jedná se o největší dosud dokončené klinické hodnocení pacientů s atriální fibrilací (18 113 pacientů ve 44 zemích). Nová zjištění plně podporují přesvědčivé výsledky studie RE-LY a ukazují, že pacienti s atriální fibrilací po předchozí cévní mozkové příhodě (CMP) či tranzitorní ischemické atace (TIA) mohou významně profitovat z léčby dabigatran etexilátem.(1,2,3)
Nová dílčí analýza výsledků studie RE-LY zahrnovala podskupinu 3 623 pacientů s atriální fibrilací, kteří před zařazením do studie prodělali CMP nebo TIA. Výsledky subanalýzy byly v souladu s celkovými výsledky studie, které se týkaly hlavních cílů - účinnosti a bezpečnosti. Totéž potvrdila interakční analýza, podle které výsledky u pacientů s předchozí cévní mozkovou příhodou nebo TIA odpovídaly celkovým výsledkům zjištěným ve studii RE-LY.(1,2,3)
Z hlediska kombinovaného parametru, kterým byl výskyt cévních mozkových příhod a systémové embolizace, vedl dabigatran etexilát v dávce 150 mg u podskupiny pacientů po předchozí cévní mozkové příhodě nebo TIA v souladu s výsledky hlavní studie RE-LY k výraznému 25% snížení relativního rizika ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem. Daný rozdíl ale nedosáhl na hranici statistické významnosti kvůli pětinásobně menší velikosti této dílčí populace ve srovnání s celkovou populací studie RE-LY. Obě dávky (110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně) navíc ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem vykázaly velmi výrazné snížení výskytu intrakraniálního krvácení.(1) Zjištění podporují celkové impozantní výsledky studie RE-LY v prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolizace pomocí dabigatran etexilátu(2,3) u podskupiny pacientů, kteří mají ještě 2,5krát vyšší riziko ve srovnání s typickými pacienty s atriální fibrilací bez předchozí CMP nebo TIA (jejichž riziko je 5krát vyšší než u zdravé populace.(4,5,6)
Dabigatran etexilát byl na základě přesvědčivých výsledků studie RE-LY schválen v USA ke snížení rizika CMP u pacientů s non-valvulární atriální fibrilací a v Kanadě k prevenci CMP a systémové embolizace u pacientů s atriální fibrilací, u kterých je vhodná antikoagulační léčba.(7,8)
Nová data o studii RE-LY a dabigatran etexilátu budou zveřejněna na kongresu Americké kardiologické společnosti, který se koná 13. až 17. listopadu 2010 v americkém Chicagu.
O studii RE-LY
RE-LY byla globální randomizovaná studie fáze III s 18 113 subjekty zařazenými ve více než 900 centrech ve 44 zemích. Studie hodnotila účinnost dabigatran etexilátu (2 zaslepené dávky) ve srovnání s warfarinem (cílová hodnota INR 2,0 až 3,0) při prevenci cévních mozkových příhod. Pacienti byli v rámci studie sledováni v průměru 2 roky s následnými kontrolami po dobu nejméně 1 roku.
Primárním endpointem byl výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických) nebo systémové embolizace. Sekundární výstupy zahrnovaly úmrtí ze všech příčin, výskyt cévních mozkových příhod (včetně hemoragických), systémovou embolizaci, plicní embolizaci, akutní infarkt myokardu a úmrtí z cévních příčin (včetně úmrtí na krvácení).
O klinických studiích s dabigatran etexilatem
V porovnání se správně kontrolovanou léčbou warfarinem dabigatran etexilát vykázal ve studii:2,3
• výrazné snížení rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie - včetně hemoragické mrtvice s dabigatran etexilát v dávce 150 mg dvakrát denně,
• výrazně nižší velké krvácení s dabigatran etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně,
• výrazně nižší ohrožení života a nitrolební krvácení u obou dávek,
• výrazné snížení vaskulární mortality s dabigatran etexilát v dávce 150 mg dvakrát denně.
O atriální fibrilaci síní a cévní mozkové příhodě
Fibrilace síní je nejčastější poruchou srdečního rytmu, která postihuje přibližně 1 % celkové populace a až 10 % lidí ve věku nad 80 let.9 Pacienti s fibrilací síní mají zvýšené riziko tvorby krevních sraženin, následkem toho mají až pětkrát vyšší riziko cévní mozkové příhody.7,8 Každoročně dochází k cévní mozkové příhodě v souvislosti s fibrilací síní až u 3 milionů pacientů po celém světě,(10-13) přičemž polovina z nich během jednoho roku následkem komplikací během jednoho roku umírá.(13)
V roce 2007 byl celkový počet pacientů s fibrilací síní v USA, Japonsku, Německu, Itálii, Francii, Spojeném království Velké Británie a Severního Irska a Španělsku 6,3 milionu a podle předpokladů tento počet vzroste do roku 2017 na 7,5 milionu, a to zejména následkem stárnutí populace.14 Cévní mozkové příhody způsobené fibrilací síní bývají těžké a vedou ke zvýšenému riziku úmrtí (20 %) a invalidity (60 %) a k následným zvýšeným nákladům pro společnost a zdravotnický systém.(13) Náklady spojené se samotnou fibrilací síní v rámci celé Evropské unie činí až 13,5 miliardy Euro.(14)
Dobře kontrolovaná léčba antagonisty vitaminu K (warfarin), která se v současnosti používá k prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s atriální fibrilací, sice výrazně snižuje riziko cévní mozkové příhody (přibližně o dvě třetiny),(15) ale zároveň zvyšuje riziko krvácení a má různá omezení. Interakce s léky a potravinami a nutnost častých kontrol vede k tomu, že se pomocí VKA léčí pouze kolem 50 % vhodných pacientů.(16) Navíc pouze u méně než poloviny z nich se přitom jedná o kontrolovanou léčbu v rozmezí léčebného intervalu INR.(17)
O dabigatran etexilátu
Dabigatran etexilát stojí v čele nové generace perorálních antigoagulačních přípravků/přímých inhibitorů trombinu,18 která se snaží pokrýt velkou potřebu léků k prevenci a léčbě akutních i chronických tromboembolických onemocnění. Přímé inhibitory trombinu mají výrazné antitrombotické účinky díky tomu, že specificky blokují činnost trombinu (volného i vázaného ve sraženině), hlavního enzymu zodpovědného za tvorbu sraženiny (trombu). Dabigatran etexilát na rozdíl od antagonistů vitaminu K, které působí na základě odlišného mechanismu na různé koagulační faktory, zajišťuje účinný, předvídatelný a stálý antikoagulační účinek. Přitom má málo interakcí s jinými léky a žádné interakce s jídlem a nevyžaduje časté kontroly srážlivosti ani úpravy dávkování.
Dabigatran etexilát byl už schválen v 75 zemích pod obchodním názvem Pradaxa (v Kanadě: Pradax) jako lék k primární prevenci cévních tromboembolických příhod (krevních sraženin) u dospělých pacientů po totální náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
Omezení odpovědnosti
Dabigatran etexilát je schválen ke klinickému použití v prevenci snížení rizika cévní mozkové příhody u non-valvulární fibrilace síní u pacientů v USA a prevence cévní mozkové příhody a systematické embolie u dospělých pacientů s fibrilací síní v Kanadě. Tato informace je poskytnuta pouze pro lékařské vzdělávací účely.
O programu klinických hodnocení dabigatran etexilátu
Program klinických hodnocení společnosti Boehringer Ingelheim, který hodnotí účinnost a bezpečnost dabigatran etexilátu, zahrnuje studie:
• primární prevence cévních tromboembolických příhod (VTE) u pacientů po totální náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu,
• léčba akutních cévních tromboembolických příhod (VTE),
• sekundární prevence cévních tromboembolických příhod (VTE),
• sekundární prevence srdečních příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem,
• prevence cévních mozkových příhod u pacientů s atriální fibrilací.
Literatura
1. Diener HC. Dabigatran Compared with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Previous TIA or Stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Published online November 8, 2010, DOI:10.1016/S1474-4422(10)70274-X
2. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med361:1139-51. 2009;
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly identified Events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
4. Fuster V, Rydn LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation – executive summary. Circulation 2006; 114:700-52.
5. Kannel WB, et al. Final Draft Status of the Epidemiology of Atrial Fibrillation. Med Clin North Am. 2008; 92(1): 17–ix.
6. Stroke in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69: 546–54.
7. U.S. Food and Drug Administration – Pradaxa® Prescribing Information. Oct 19th, 2010.
8. Health Canada – PRADAX™ Prescribing Information. Oct 26th, 2010.
9. Stewart S, Murphy N, Walker A, et al. Cost of an Emerging Epidemic: an Economic Analysis of Atrial Fibrillation in the UK. Heart 2004; 90:286-92.
10. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed July 2009 at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf.
11. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991: 22(8);983-8.
12. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005; 36:1115-9.
13. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham study. Stroke 1996; 27:1760-4.
14. Benyoucef S, Hughes M, Mehta N. Atrial Fibrillation. Decision Resources, December 2008.
15. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131:492-501.
16. Hylek EM, DAntonio J, Evans-Molina C, et al. Translating the results of randomized trials into clinical practice. The challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly patients with atrial fibrillation. Stroke 2006; 37:1075-80.
17. Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000; 160:967-73.
18. Di Nisio M, et al. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med 2005; 353:1028-40.The European Atrial Fibrillation Trial Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993; 342:1255-1262.
Další informace jsou uvedeny na adrese www.boehringer-ingelheim.com.
