Očkovací látka SILGARD je schválena jako první a jediná vakcína v Evropské unii (EU) k použití u dětí a dospívajících ve věku od 9 do 15 let a u dospělých žen ve věku od 16 do 26 let k prevenci karcinomu děložního hrdla, cervikálních dysplázií/prekarcinomů vysokého stupně [cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN 2/3)], vulválních dysplastických lézí vysokého stupně/prekarcenózních (VIN 2/3) a condylomata acuminata, vyvolávaných lidským papilomavirem (human papillomavirus, HPV) typů 6, 11, 16 a 18. SILGARD  je jedinou vakcínou pro prevenci karcinomu děložního hrdla, prekancerózních lézí a dalších onemocnění vyvolávaných uvedenými čtyřmi typy HPV, což jsou typy vyvolávající většinu případů uvedených onemocnění. Toto povolení platí pro 25 členských zemí EU včetně pěti největších (tj. Francie, Německa, Itálie, Španělska a Velké Británie).

V 19 evropských zemích včetně 15 členských zemí EU bude tuto vakcínu dodávat na trh společnost Sanofi Pasteur MSD (SPMSD), což je společný podnik společností Sanofi Pasteur a Merck & Co., Inc. Ve zbývajících zemích střední a východní Evropy včetně České republiky bude vakcínu dodávat společnost Merck Sharp & Dohme pod označením SILGARD nebo GARDASIL.

Karcinom děložního hrdla je druhou nejčastější příčinou úmrtí na následky rakoviny (po karcdinomu mammy) u mladých žen (ve věku 15 až 44 let) v Evropě. V Evropě je diagnóza karcinomu děložního hrdla stanovena ročně přibližně u 33 500 žen a 15 000 žen na rakovinu děložního hrdla ročně umírá (40 každý den).  V České republice je rakovina děložního hrdla  diagnostikována každým rokem přibližně u tisíce žen, téměř 400 žen na toto onemocnění umírá. 

Vakcína SILGARD je určena k prevenci vzniku většiny onemocnění, vyvolávaných HPV typy 6, 11, 16 a 18. HPV typy 16 a 18 jsou příčinou přibližně 70 % případů rakoviny děložního hrdla, neinvazivních karcinomů děložního hrdla (adenokarcinomu in situ neboli AIS) a prekanceróz (cervikální intraepiteliální neoplázie neboli CIN 3) i vaginálních a vulválních prekanceróz (vulvální intraepiteliální neoplázie neboli VIN 2/3 a vaginální intraepiteliální neoplázie neboli VaIN 2/3) a jsou odpovědné za 50 % lézí CIN 2.  HPV 6 a 11 způsobují přibližně 90 % případů condylomata acuminata. Uvedené čtyři typy HPV vyvolávají přibližně i 35 až 50 % všech cervikálních, vaginálních a vulválních lézí nízkého stupně (CIN I, VIN I a VaIN I) a jsou příčinou patologických výsledků cytologického stěru. Léze vyvolávané typy 6 a 11 nelze z klinického hlediska odlišit od prekancerózních lézí vyvolávaných typy 16 a 18.

Klinické studie

V klinických studiích zabránila vakcína SILGARD vzniku karcinomu děložního hrdla, vyvolané HPV typy 16 a 18 u žen, které nepřišly v minulosti do styku s těmito typy HPV, ve 100 % případů. Účinnost vakcíny SILGARD, včetně výsledků získaných s vývojovým typem vakcíny proti HPV 16, byla hodnocena ve čtyřech placebem kontrolovaných, dvojitě slepých, randomizovaných klinických studiích fáze II a III. Celkem bylo v těchto studiích II a III fáze hodnoceno 20 541 žen ve věku od 16 do 26 let. Účastnice studií byly po zařazení sledovány po dobu až pěti let. Primární analýzy výsledků studií se prováděly u žen, jimž byly podány všechny tři dávky v průběhu jednoho roku od zařazení, nedošlo u nich k větším odchylkám od protokolu studie a před první dávkou a po dobu jednoho měsíce po třetí dávce (7. měsíc) nepřišly do styku s příslušným typem (typy) HPV. Účinnost se hodnotila v jednotlivých studiích a v kombinovaných analýzách a měřila se při návštěvě po 7 měsících. V kombinovaných analýzách: 

- Rakovina děložního hrdla: vakcína SILGARD zabránila vzniku 100 % případů cervikálních prekanceróz a neinvazivní rakoviny děložního hrdla (CIN 2/3 a AIS) vyvolávaných HPV typy 16 a 18. U 8487 žen, kterým byla aplikována vakcína SILGARD , se nevyskytl žádný případ na rozdíl od 53 případů u 8460 žen, jimž bylo podáváno placebo. 

- Cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN): vakcína SILGARD zabránila vzniku 95 % případů cervikální dysplázie (léze nízkého stupně) a prekanceróz (CIN 2/3 nebo AIS) vyvolávaných HPV 6, 11, 16 nebo 18. U 7858 žen s aplikací vakcíny SILGARD  se vyskytly pouze čtyři případy na rozdíl od 83 případů u 7861 žen, jimž bylo podáváno placebo.

- Condylomata acuminata: vakcína SILGARD zabránila vzniku 99 % případů vzniku condylomat vyvolávaných HPV 6 nebo 11. U 7897 s aplikací vakcíny SILGARD se vyskytl jeden případ na rozdíl od 91 případů u 7899 žen, jimž bylo podáváno placebo.

- Vakcína SILGARD též zabránila vzniku 100 % případů vulválních a vaginálních prekanceróz vyvolávaných HPV 16 a 18 (VIN 2/3 nebo VaIN 2/3) u žen, které v minulosti nepřišly do styku s uvedenými typy HPV. U 8641 žen s aplikací vakcíny GARDASIL se nevyskytl žádný případ na rozdíl od 24 případů u 8667 žen, jimž bylo podáváno placebo. VIN 2/3 a VaIN 2/3 jsou bezprostředními prekursory rakoviny vulvy a vaginy.  

Uvedené studie také prokázaly, že podání vakcíny SILGARD ženám, které byly již před vakcinací infikované jedním nebo více typy HPV, proti nimž je vakcína určena, chrání tyto ženy před klinickými projevy onemocnění, vyvolávaných zbývajícími typy HPV. Podání vakcíny však nemusí změnit průběh již přítomné infekce.

Důsledky používání vakcíny SILGARD v celkové populaci

Byla provedena i sekundární analýza s cílem zhodnotit potenciální důsledky používání vakcíny SILGARD na výskyt karcinomu děložního hrdla a dalších onemocnění vyvolávaných HPV v celkové populaci. Do této analýzy byly zařazeny všechny žen bez ohledu na to, zda byly infikovány HPV ještě před vakcinací, došlo u nich k rozvoji infekce po zahájení vakcinace nebo nedostaly všechny tři dávky vakcíny. V této analýze snížila vakcína SILGARD riziko vzniku cervikálních prekancerózních lézí a rakoviny děložního hrdla vyvolávaných HPV typy 16 a 18 přibližně o 40 % v průběhu pouhých dvou až čtyř let. Výskyt genitálních bradavic (v souvislosti s HPV typy 6, 11, 16 a 18), k jejichž vzniku dochází rychleji než u rakoviny děložního hrdla a prekancerózních lézí, se snížil téměř o 70 %. Většina případů CIN a condylomat byla u žen s aplikací vakcíny SILGARD důsledkem infekcí již probíhajících v době vakcinace. 

Ve všech studiích byla vakcína SILGARD celkově dobře snášena a léčbu v důsledku nežádoucích příhod ukončilo pouze 0,1% účastníků hodnocení. Mezi nežádoucí účinky v souvislosti s podáním vakcíny, které byly v klinických studiích pozorovány minimálně u 1,0 % jedinců s aplikací vakcíny SILGARD a s frekvencí vyšší než frekvencí pozorovanou u jedinců, jimž bylo podáváno placebo, patřily bolest (83,9 % oproti 75,4 %), otoky (25,4 % oproti 15,8 %), erytém (24,6 % oproti 18,4 %), horečka (10,3 % oproti 8,6 %), nevolnost (4,2 % oproti 4,1 %), svědění (3,1 % oproti 2,8 %) a závratě (2,8 % oproti 2,6 %). Většina reakcí v místě vpichu injekční jehly byla hodnocena jako mírné až střední intenzity.

Vakcína SILGARD je kontraindikována u jedinců s přecitlivělostí vůči účinným látkám nebo jakékoliv pomocné látce obsažené ve vakcíně. Stejně jako u kterékoliv vakcíny nemusí očkování vakcínou SILGARD  zajistit ochranu u všech osob, jimž se aplikuje. Vakcína není určena k léčbě aktivních condylomat, karcinomu děložního hrdla, CIN, VIN nebo VaIN. Poskytovatelé zdravotní péče musí informovat své pacienty a jejich rodiče, že vakcinace nenahrazuje pravidelné vyšetření (screening). Ženy po aplikaci vakcíny SILGARD se musí podrobovat i nadále pravidelnému screeningu na karcinom děložního hrdla, který je standardní součástí péče o zdraví.

Vakcína SILGARD prokazuje schopnost zkříženě neutralizovat příbuzné typy HPV, proti nimž není vakcína určena

Výzkumná studie, jejíž výsledky byly nedávno předneseny na mezinárodní konferenci International Papillomavirus Conference (IPC), prokázala, že vakcína SILGARD neutralizovala dva další typy HPV vyvolávající rakovinu – HPV typy 31 a 45 – proti nimž vakcína určena není. Tyto dva onkogenní typy HPV (31 a 45) jsou příbuzné HPV typům 16 a 18. Uvedená data in vitro jsou prvními údaji, které ukazují, že protilátky vytvořené použitím vakcíny dokážou neutralizovat příbuzné typy HPV, proti nimž není vakcína přímo určena. Tyto výsledky  naznačují, že imunitní odpověď na vakcínu SILGARD může zabránit infekcím vyvolávaným HPV typy 31 a 45, což souhrnně může představovat přibližně 8 až 9 % všech případů rakoviny děložního hrdla. Protože jedinou možností, jak posoudit účinnost uvedené vakcíny, je studie hodnotící schopnost vakcíny proti HPV zabránit rozvoji onemocnění vyvolávaných jakýmkoli typem HPV, provádí nyní společnost Merck klinické studie s cílem zhodnotit potenciální účinky vakcíny na onemocnění, včetně některých typů rakoviny, vyvolávaných HPV 31 a HPV 45 a dalšími typy HPV příbuznými s HPV 16 a HPV 18.

Celosvětová dostupnost vakcíny

8. 6. 2006 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) vakcínu SILGARD  k prevenci karcinomu děložního hrdla a vaginálních a vulválních prekanceróz vyvolávaných HPV typů 16 a 18 a k prevenci lézí nízkého stupně a prekancerózní papilomatozy na pohlavních orgánech, vyvolávaných HPV typy 6, 11, 16 a 18. Vakcína SILGARD je v USA pod názvem GARDASIL schválena k použití u dívek a žen ve věku od 9 do 26 let a je schválena i k použití v některých zemích světa včetně Mexika, Austrálie, Kanady, Nového Zélandu, Brazílie a dvou afrických zemí. Další žádostí o registraci  v současnosti posuzují příslušné úřady přibližně 50 zemí po celém světě. Společnost Merck navíc usilovně pracuje na zajištění dostupnosti vakcíny SILGARD v rozvojových zemích: v prosinci oznámila společnost Merck společný postup s indickou Radou pro medicínský výzkum (Council of Medical Research) při hodnocení vakcíny SILGARD. Společnost Merck spolupracuje i s organizací PATH a Gatesovou nadací (Gates Foundation) při vývoji programů vakcinace proti HPV, které usnadní dodávky vakcíny do nejchudších zemí. Společnost Merck zpřístupní své nové očkovací látky, včetně vakcíny SILGARD, rozvojovým zemím světa za významně nižší ceny.

Registrace v České republice

Registrace v České republice je dána rozhodnutím EMEA ze dne 20.9.2006, kterým uděluje registrace podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 pro humánní léčivý přípravek Silgard. 

O onemocnění virem HPV

Celosvětově je rakovina děložního hrdla druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen; každoročně umírá přibližně 240 000 žen – přičemž diagnóza je ročně stanovena u půl miliónu žen. Odhaduje se, že na celém světě je virem HPV infikováno 630 miliónů osob. U většiny lidí HPV infekce odezní. U některých osob však infekce vyvolané některými vysoce rizikovými typy HPV, pokud nejsou rozpoznány a neléčí se, mohou vést ke vzniku karcinomu děložního hrdla. Některé nízkorizikové typy HPV mohou vést ke vzniku condylomat a být příčinou patologických výsledků cytologického stěru. Odhaduje se, že každoročně se na celém světě 32 miliónů vyskytne nových případů onemocnění condylomata acuminata. 


Problém vakcinace mužů 

Z hlediska veřejného zdraví existují pádné důvody pro vakcinaci mužů proti HPV – nejenže i u mužů dochází k rozvoji onemocnění vyvolávaných HPV, ale mohou přenést HPV na své partnerky a tak je vystavit riziku vzniku onemocnění vyvolávaných HPV, jako je rakovina děložního hrdla. Více než polovina pohlavně aktivních mužů v USA je v průběhu svého života infikována virem HPV. Klinické studie hodnotící imunogenitu u mužů prokázaly, že imunitní odpovědi na vakcínu SILGARD u chlapců ve věku 9 až 15 let odpovídají imunitním odpovědím zjištěným u žen ve věku 16-23 let. Studie účinnosti vakcíny SILGARD u mužů ve věku 16-26 let právě probíhají.

Literatura 

Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al, editors. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No.5. version 1.0. IARC Press, Lyon 2001.

Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base No.5. version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.

Smith J, et al. Gardasil Antibodies Cross-Neutralize Infection of Vaccine Type-Related HPV Types. Abstract presented at the IPC, Prague, 2006.

WHO. Vaccines against human papillomavirus. 
www.who.int/vaccines/en/hpvrd.shtml/shtml.  

Center for Disease Control and Prevention.
HPV and Men – CDC Fact Sheet.
www.cdc.gov/std/HPV/STDFact-HPV-and-men.htm.

EMEA. Silgard: European Public Assessment Report.
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/silgard/silgard.htm