8.2.2026
Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění, při kterém imunita napadá vlastní centrální nervový systém. Nová zjištění, publikovaná v roce 2026 v časopise Nature Immunology přispívají k objasnění role viru Epstein-Barrové (EBV) v etiologii tohoto onemocnění.
Patogeneze roztroušené sklerózy
Roztroušená skleróza (RS) je chronické onemocnění, při kterém imunitní systém omylem napadá myelin, ochranný obal pokrývající nervová vlákna v centrálním nervovém systému (CNS). Pokud jde o roli jednotlivých typů imunitních buněk v patogenezi RS, dosavadní výzkum se zaměřoval především na CD4+ T lymfocyty. Ukazuje se však, že v mozkových lézích pacientů je ve skutečnosti hojnější jiný typ imunitních buněk, cytotoxické CD8+ T lymfocyty. Jejich primární funkcí je ničit buňky, které byly poškozeny nebo infikovány viry. Specifické cíle, na které jsou tyto buňky zaměřeny v CNS, zůstávají do značné míry neznámé. Autoři uvedeného výzkumu (1) identifikovali v mozkomíšním moku pacientů s RS specifickou populaci „zabijáckých“ T lymfocytů, které se zdají být zaměřeny na EBV. Jak ukázaly některé dřívější práce (minimálně od roku 2023), imunitní reakce na EBV může být příčinou neurologického poškození spojeného s RS (2). Téměř každý pacient, u kterého je toto onemocnění diagnostikováno, má pozitivní test na předchozí expozici tomuto viru. Vzhledem k tomu, že virus infikuje drtivou většinu světové populace, pouhá přítomnost EBV nevysvětluje, proč se u některých jedinců onemocnění rozvine, zatímco u jiných ne.
Souvislost s EBV: role CD8+ T lymfocytů
Autoři uvedené studie (1) se snažili tuto nejednoznačnost vyřešit. Jejich cílem bylo zjistit, jaké specifické proteiny CD8+ T buňky v centrálním nervovém systému rozpoznávají. Testovali hypotézu, že identifikace cílů těchto buněk by mohla odhalit mechanismus, který rozvoj onemocnění řídí. Odebrali vzorky mozkomíšního moku a krve od pacientů s RS a zároveň od kontrolní skupiny zdravých osob. K analýze vzorků použili technologii sekvenování RNA jednotlivých buněk. Zvláštní pozornost věnovali receptorům T lymfocytů na jejich povrchu. Tyto receptory fungují jako jedinečné „identifikační klíče“. Každý z nich je tvarován tak, aby se vázal na specifický proteinový fragment nebo antigen. Když T lymfocyt narazí na svůj specifický cíl, opakovaně se klonuje, a přispívá tím k eliminaci ohrožujícího faktoru.
V průběhu výzkumu našli autoři v mozkomíšním moku pacientů s RS skupiny CD8+ T lymfocytů, které byly geneticky identické. To naznačovalo, že prošly klonální expanzí. Tyto expandované skupiny byly nalezeny v mnohem vyšších koncentracích v mozkomíšním moku než v krvi těchto pacientů. To naznačuje, že tyto buňky byly aktivně rekrutovány do centrálního nervového systému, aby bojovaly proti specifickému cíli. Pro identifikaci tohoto cíle autoři použili několik strategií identifikace antigenů. Jednou z použitých metod byla technika označovaná jako „kvasinkový displej“ (yeast surface display), který představuje technologii produkce peptidů/proteinů a jejich vystavení na buněčném povrchu kvasinek. Vytvořili "knihovnu" kvasinkových buněk, z nichž každá na svém povrchu zobrazovala jiný proteinový fragment. T-buněčné receptory pacientů vystavili těmto buňkám, aby zjistili, na které proteiny se tyto receptory navazují. Aby našli přirozeně se vyskytující cíl, porovnali genetické sekvence receptorů s databázemi známých virových antigenů.
Toto srovnání ukázalo, že receptory expandovaných CD8+ T buněk se shodovaly s těmi, o kterých je známo, že cílí na proteiny produkované virem EBV. Pro ověření tohoto zjištění použili technologii genové editace CRISPR. Upravili T lymfocyty od zdravých dárců tak, aby exprimovaly receptory nalezené u pacientů s RS. Když byly tyto geneticky modifikované buňky vystaveny peptidům EBV, aktivovaly se a uvolňovaly zánětlivé cytokiny. To potvrdilo, že receptory identifikované v mozkomíšním moku byly skutečně specifické pro tento virus. Tým zjistil, že tyto virově specifické buňky byly vysoce aktivované a disponovaly molekulárním aparátem nezbytným k migraci do tkání a likvidování infikovaných buněk.
Aktivita virů
Výzkumníci také zkoumali, zda je samotný virus přítomen v centrálním nervovém systému. Analyzovali mozkomíšní mok na virovou DNA. Detekovali genetický materiál EBV v mozkomíšním moku pacientů i u kontrolní skupiny. Samotná přítomnost DNA však naznačuje pouze přítomnost viru, nikoli nutně jeho aktivitu. Pro posouzení virové aktivity tým hledal virové RNA transkripty. Ty vznikají, když virus čte své vlastní geny za účelem tvorby proteinů. V mozkomíšním moku pacientů s RS zjistili (ve srovnání s kontrolní skupinou) vyšší hladiny specifického transkriptu zvaného BamHI-W. Tento transkript je spojen s lytickou fází viru, obdobím, kdy se aktivně replikuje. Detekce lytických transkriptů naznačuje, že virus u těchto pacientů není v latentním stavu. Zdá se, že se reaktivuje v centrálním nervovém systému nebo v imunitních buňkách, které se tam vyskytují. Tato reaktivace by mohla být spouštěčem, který způsobí, že imunitní systém rozšíří svou „armádu“ CD8+ T buněk.
Molekulární mimikry
Autoři některých teorií etiologie autoimunitních onemocnění pracují s rolí mechanismu označovaného jako molekulární mimikry. K tomu dochází, když virový protein vypadá natolik podobně jako lidský protein, že imunitní systém napadne oba. Vědci testovali receptory specifické pro EBV proti lidským proteinům, které se podobaly virovým cílům,které imunita identifikuje a zakročuje proti nim. Nenašli žádné důkazy o zkřížené reaktivitě. T buňky napadly pouze samotný virus, ale ignorovaly lidské proteiny. Toto zjištění naznačuje, že imunitní systém u pacientů s RS může přesně cílit na virus EBV. Poškození nervového systému by mohlo být vedlejším účinkem tohoto probíhajícího boje mezi imunitním systémem a reaktivovaným virem. Profil genové exprese těchto buněk tuto myšlenku podpořil. Virově specifické T buňky exprimovaly vysoké hladiny genů spojených s migrací do tkání, kde přetrvávají. Zdá se, že se jedná o „efektorovou“ populaci, připravenou k okamžité obraně spíše než k dlouhodobému ukládání do paměti.
Nové aspekty patogeneze, omezení studie
Uvedená zjištění ohledně CD8+ T lymfocytů v patogenezi RS nabízejí nový pohled na to, jak EBV pravděpodobně přispívá k tomuto onemocnění. Studie poskytuje jasnější obraz buněčného mechanismu, který je příčinou manifestace RS. Slabina této studie může být v malém počtu zařazených osob (celkem se jí účastnilo pouze 18 účastníků). To je běžný problém ve studiích vyžadujících invazivní odběr mozkomíšního moku. Také zatím není jasné, zda reaktivace viru způsobuje onemocnění, nebo naopak zda chorobný stav umožňuje reaktivaci viru. Imunitní systém je složitý a zánět v mozku by teoreticky mohl vytvořit prostředí, které podporuje replikaci viru. Pro stanovení směru kauzality bude zapotřebí rozvíjet další výzkum. Budoucí studie se pravděpodobně zaměří na větší kohorty pacientů a budou muset upřesnit, zda jsou virově specifické buňky přítomny ve všech stádiích onemocnění, nebo pouze v rané fázi vývoje. Důležité je i lokalizace míst, kde se EBV v centrálním nervovém systému nachází. Navíc virus infikuje i B lymfocyty, další typ imunitních buněk, jejichž přítomnost v mozku je charakteristickým znakem roztroušené sklerózy.
Význam pro vývoj léčby
Pokud jde o důsledky uvedených zjištění pro vývoj budoucí léčby RS, mohly by být významné. Současné metody terapie tohoto onemocnění jsou většinou zaměřeny na tlumení imunitního systému v širším měřítku, nebo zachycují imunitní buňky v lymfatických uzlinách, aby se nemohly dostat do mozku. Pokud je onemocnění způsobeno virovou infekcí, konkrétně infekcí virem EBV, terapie zaměřené na samotný virus by mohly nabídnout nový přístup. Antivirová léčba (případně vakcíny určené k potlačení EBV) by mohla pomoci snížit patologicky zvýšenou aktivaci viru, která vede k neurologickému poškození.
Literatura
1. Hayashi F, Mittl K, Dandekar R, et al. Antigen specificity of clonally enriched CD8+ T cells in multiple sclerosis. Nat Immunol 2026, online ahead of print, https://doi.org/10.1038/s41590-025-02412-3.
2. Bjornevik K, Münz C, Cohen JI, et al. Epstein–Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications. Nat Rev Neurol 2023;19:160–171.
Autor
