30.5.2005
V poslední době bylo publikováno značné množství informací o nesteroidních protizánětlivých léčivech a jejich případném vlivu na výskyt kardiovaskulárních onemocnění.
Zatím poslední takovou informací v České republice je tisková zpráva Státního ústavu pro kontrolu léčiv v Praze ze dne 27. června 2005 Evropská léková agentura uzavřela přehodnocení koxibů.1 V této informaci je mimo jiné uvedeno, že na základě jednání výboru pro humánní léčivé přípravky (vědeckého orgánu EMEA), které proběhlo ve dnech 20. až 23. června 2005, je nezbytné doplnění kontraindikací a upozornění pro všechna nesteroidní protizánětlivá léčiva ze skupiny tzv. koxibů. Zároveň informace obsahuje konstatování, že dosud není jasné, zda příslušná rizika, která byla zjištěna u koxibů, platí též pro tzv. konvenční nesteroidní protizánětlivá léčiva. Informace proto doporučuje všem lékařům i pacientům, aby sledovali souhrny údajů o přípravcích, popřípadě příbalové informace všech konvenčních nesteroidních antirevmatik, ať už vázaných na lékařský předpis nebo volně prodejných, a všech koxibů.
Popis a historie problému
Rofecoxib
Rofecoxib je nesteroidní protizánětlivé léčivo ze skupiny koxibů. Jedná se o inhibitor cyklooxygenázy specifický pro izoformu COX-2, byl uveden na trh v roce 1999 v indikacích terapie příznaků osteoartrózy, terapie akutních bolestí u dospělých a terapie primární dysmenorey, a stal se celosvětově široce používaným léčivem (později byly jeho indikace rozšířeny o revmatoidní artritidu a akutní migrenózní záchvaty).
Rofecoxib se po perorálním podání vstřebává z trávicího ústrojí s biologickou dostupností přibližně 93 %, maximálních plazmatických koncentrací dosahuje obvykle za 2 - 3 hodiny, u některých subjektů až za 9 hodin. Užití rofecoxibu v lékové formě tablet spolu s jídlem s vysokým obsahem tuků oddaluje čas dosažení maximálních plazmatických koncentrací (tmax) o 1 - 2 hodiny, nemá však významný vliv na jejich výši (cmax) ani na celkový rozsah absorpce (AUC). Interakce potravy s rofecoxibem v lékové formě suspenze nebyla studována. Při opakovaném perorálním podávání je ustáleného stavu plazmatických koncentrací dosaženo do 4 dnů. Distribuční objem rofecoxibu je podle různých zdrojů v průměru 1,15 až 1,55 l/kg. Míra vazby rofecoxibu na plazmatické proteiny je kolem 87 %. Rofecoxib podléhá rozsáhlé hepatální biotransformaci. Hlavní biotransformační cestou, nekatalyzovanou cytochromem P-450, je redukce na cis-dihydrorofecoxib a trans-dihydrorofecoxib, jež se v moči zčásti nalézají ve formě s otevřeným laktonovým kruhem, tj. jako odpovídající hydroxykyseliny; na tyto metabolity připadá 56 % močí se vylučující podané dávky po perorálním podání rofecoxibu. Identifikovány byly ještě další čtyři metabolity, vznikající oxidací a případně následnou glukuronidací: rofecoxib-3',4'-dihydrodiol, 5-hydroxyrofecoxib a jeho glukuronid, a glukuronid 4'-hydroxyrofecoxibu. Z nich množstevně nejvíce zastoupený je glukuronid 5-hydroxyrofecoxibu, na nějž připadá přibližně 9 % močí se vylučující podané dávky po perorálním podání rofecoxibu. Hydroxylované metabolity patrně vznikají prostřednictvím cytochromu P-450 (protože souběžná aplikace rifampicinu, nespecifického induktoru cytochromu P-450, vedla k poklesu plazmatických koncentrací rofecoxibu přibližně o polovinu), není však dosud známo, které z izoenzymů cytochromu P-450 katalyzují tvorbu hydroxylovaných metabolitů. Metabolity rofecoxibu jsou z hlediska inhibice cyklooxygenázy inaktivní nebo mají zanedbatelnou aktivitu. Rofecoxib se vylučuje převážně močí ve formě metabolitů (v nezměněné formě se vylučuje méně než 1 % podané dávky); stolicí se vylučuje kolem 15 % dávky. Plazmatický eliminační poločas rofecoxibu se udává kolem 17 hodin.
Bezpečnostní profil rofecoxibu byl zpochybněn po získání výsledků studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research trial), která primárně sledovala gastrointestinální bezpečnost užívání rofecoxibu v dávce 50 mg denně v porovnání s užíváním naproxenu v dávce 500 mg dvakrát denně. Studie VIGOR zjistila ve skupině rofecoxibu pětinásobně vyšší riziko výskytu infarktu myokardu než ve skupině naproxenu.2 Tento rozdíl se však přičítal spíše kardioprotektivnímu působení naproxenu než kardiovaskulárnímu riziku rofecoxibu.
Dne 30. září 2004 se výrobce rozhodl k celosvětovému stažení rofecoxibu z trhu kvůli zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod u pacientů užívajících rofecoxib déle než 18 měsíců. Důvodem k tomuto rozhodnutí byly nově získané tříleté výsledky klinické studie APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx).3
Studie APPROVe byla prospektivní, multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie, jež hodnotila účinek tříletého užívání rofecoxibu v dávce 25 mg denně na riziko recidiv polypů tlustého střeva u pacientů s kolorektálním adenomem v anamnéze. Studie se účastnilo 2 586 pacientů, z nichž 1 287 užívalo rofecoxib a 1 299 placebo. Ve skupině rofecoxibu se vyskytla potvrzená trombotická příhoda u 46 pacientů (1,50 příhody na 100 pacientoroků), zatímco ve skupině placeba u 26 pacientů (0,78 příhody na 100 pacientoroků. Relativní riziko u rofecoxibu tedy bylo 1,92 a stalo se zjevným po 18 měsících medikace (v prvních 18 měsících byly podíly trombotických příhod ve skupině rofecoxibu podobné jako ve skupině placeba). Trombotickými příhodami se rozuměly: infarkt myokardu, náhlá smrt z kardiálních příčin, nestabilní angina pectoris, ischemická cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, periferní arteriální nebo žilní trombóza a plicní embolie.4
Do stažení z trhu užívalo rofecoxib odhadem 80 milionů pacientů.3 Dodatečně byla publikována metaanalýza 18 randomizovaných kontrolovaných studií a 11 observačních studií zkoumajících rofecoxib. V 16 srovnáních mezi rofecoxibem a kontrolou se vyskytlo 64 infarktů myokardu, z toho 52 ve skupinách rofecoxibu a 12 v kontrolních skupinách; kombinované relativní riziko (rofecoxib oproti kontrolám nezávisle na typu kontroly) bylo 2,24; při stratifikovaném posouzení podle typu kontroly bylo relativní riziko rofecoxibu 1,04 oproti placebu, 1,55 oproti nesteroidnímu protizánětlivému léčivu jinému než naproxen a 2,93 oproti naproxenu. Podle autorů této metaanalýzy bylo zvýšené riziko infarktu myokardu ve skupinách rofecoxibu pozorováno nejen v dlouhodobých, nýbrž i v kratších studiích, a výsledky jejich metaanalýzy tudíž nepodporují tvrzení, že v prvních 18 měsících terapie rofecoxibem není riziko zvýšené. Autoři metaanalýzy dále tvrdí, že vyšší riziko rofecoxibu oproti naproxenu než oproti placebu nebo oproti nesteroidnímu protizánětlivému léčivu jinému než naproxen možná lze přisoudit náhodě.5 Společnost Merck napadla tuto metaanalýzu jako metodologicky chybnou.6
Valdecoxib
Valdecoxib je další nesteroidní protizánětlivé léčivo ze skupiny koxibů, inhibitor cyklooxygenázy specifický pro izoformu COX-2. Byl schválen k běžnému léčebnému použití v USA v indikacích terapie příznaků osteoartrózy a revmatoidní artritidy a terapie primární dysmenorey v listopadu 2001, na trh byl uveden poprvé v USA v dubnu 2002. Na trh ve státech Evropské unie byl uveden v průběhu roku 2003.
Valdecoxib se po perorálním podání vstřebává z trávicího ústrojí s absolutní biologickou dostupností 83 %. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně za 3 hodiny. Užití valdecoxibu spolu s jídlem s vysokým obsahem tuků oddaluje čas dosažení maximálních plazmatických koncentrací (tmax) o 1 - 2 hodiny, nemá však významný vliv na jejich výši (cmax) ani na celkový rozsah absorpce (AUC). Při opakovaném podávání je ustáleného stavu plazmatických koncentrací dosaženo čtvrtého dne. Distribuční objem valdecoxibu je podle různých zdrojů v průměru 0,73 nebo 1,15 l/kg. Valdecoxib je z 98 % vázán na plazmatické proteiny a proniká do erytrocytů, jeho koncentrace v erytrocytech jsou 2- až 2,5násobně vyšší než koncentrace v plazmě. Valdecoxib podléhá rozsáhlé hepatální biotransformaci jednak prostřednictvím cytochromu P-450 (jeho izoenzymů CYP3A4 a CYP2C9) s následnou glukuronidací hydroxylovaných metabolitů, jednak přímou glukuronidací na sulfonamidové skupině za vzniku N-glukuronidu valdecoxibu. U zdravých dobrovolníků se po jednorázovém perorálním podání valdecoxibu vyloučilo do 96 hodin 76,1 % dávky močí a 18 % dávky stolicí, a to převážně ve formě metabolitů (v nezměněné formě se vyloučilo močí 3 % dávky, ve stolici méně než 1 % dávky). Plazmatický eliminační poločas valdecoxibu je 8 - 11 hodin.
Dne 7. dubna 2005 byl valdecoxib výrobcem dobrovolně, ale na žádost regulačních úřadů, stažen z trhu z důvodů:7-10
- nedostatečných údajů o kardiovaskulární bezpečnosti při dlouhodobém používání;
- zvýšeného rizika nežádoucích kardiovaskulárních příhod v klinických studiích u pacientů po koronárním arteriálním bypassu;
- hlášených závažných kožních reakcí;
- chybění prokázaných výhod valdecoxibu oproti jiným nesteroidním protizánětlivým léčivům.
Bylo deklarováno, že jde o dočasné, nikoli definitivní stažení z trhu, do vyjasnění bezpečnostních otázek.
Budoucnost
Otázky bezpečnosti koxibů jsou v současnosti předmětem živých diskusí i regulačních aktivit. Stále není jasné, zda je zvýšené kardiovaskulární riziko společným rysem (class effect) všech nesteroidních protizánětlivých léčiv (nespecifických i COX-2- -specifických), nebo zda se někteří zástupci významně odlišují od jiných.
Poslední regulační opatření, která byla známa do uzávěrky této publikace, byla provedena 7. dubna 2005 v USA a 23. června 2005 v rámci EU.
Úřad pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration - FDA):
- vyzval výrobce valdecoxibu k prozatímnímu stažení tohoto léčiva z trhu (jediným koxibem dostupným v USA tak zůstal celecoxib);
- vyzval výrobce všech nesteroidních protizánětlivých léčiv vázaných na lékařský předpis k revizi preskripčních informací se zařazením varování v černém rámečku (black-box warnings), jež by měla upozorňovat na zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod a gastrointestinálního krvácení spolené s používáním těchto léčiv; kromě toho by při výdeji každého předepsaného nesteroidního protizánětlivého léčiva měl být pacientovi v lékárně zároveň vydán speciální edukační a návodný materiál (průvodce léčbou - medication guide), upozorňující na zvýšená kardiovaskulární a gastrointestinální rizika a na to, že nesteroidní protizánětlivé léčivo by mělo být užíváno v co nejnižších dávkách a co možná nejkratší dobu;
- vyzval výrobce všech volně prodejných nesteroidních protizánětlivých léčiv k úpravám příbalových informací tak, aby v nich byly uvedeny podrobnější údaje týkající se kardiovaskulárních a gastrointestinálních rizik;
- vyzval všechny sponzory neselektivních nesteroidních protizánětlivých léčiv, aby provedli a poskytli FDA přehled a důkladnou analýzu dostupných údajů z kontrolovaných klinických studií, k nimž mají přístup, a umožnili tím další hodnocení kardiovaskulárních rizik.
EMEA pak:
- rozhodla o nutnosti úpravy kontraindikací u nesteroidních protizánětlivých léčiv ze skupiny koxibů (ICHS, cerebrovaskulární onemocnění a onemocnění periferních cév), nutnosti úpravy varování především u pacientů se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění (hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus a kouření);
- doporučila lékařům podávat koxiby v co nejnižší dávce co nejkratší dobu;
- doporučila lékařům sledovat vývoj odborných informací o jednotlivých nesteroidních protizánětlivých léčivech (tedy nejen koxibech);
- přijala možnost přehodnocení pozastavení registrace přípravku Bextra, které bude učiněno do jednoho roku; během této doby bude mít společnost Pfizer možnost doplnit další bezpečnostní a další významné údaje a předložit je výboru pro humánní léčivé přípravky k posouzení možnosti znovu uvést přípravek Bextra na trh v zemích EU;
- rozhodla o přehodnocení bezpečnostních profilů u dalších zástupců koxibů (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib), ale též ostatních (tzv. konvenčních) nesteroidních protizánětlivých léčiv (ibuprofen, indometacin, diclofenac, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, naproxen, ketoprofen, nimesulid, kyselina tiaprofenová, oxaprozin, dexketoprofen, nabumeton).
Je třeba zdůraznit, že výše uvedené body se netýkají kyseliny acetylsalicylové, u níž je prokázáno, že ve specifických skupinách pacientů snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod.
Dosud není známo, jaké budou konečné závěry analýz kardiovaskulárních rizik v celé skupině nesteroidních protizánětlivých léčiv, proto se v květnu 2005 spekulovalo i o možném návratu rofecoxibu na trh.11
Vývoj evropských regulačních opatření vztahujících se ke koxibům lze sledovat na internetové adrese:
http://www.emea.eu.int/htms/human/press/cox2QA.htm
Literatura
1. Státní ústav pro kontrolu léčiv v Praze, 27. 6. 2005 (http://www.sukl.cz/_download/cs01dulupoz/2005/koxiby_tiskoveprohlaseni.rtf )
2. Bombardier C, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.
3. Merck announces voluntary worldwide withdrawal of VIOXX. Tisková zpráva společnosti Merck ze 30. září 2004. http://www.vioxx.com/vioxx/documents/english/vioxx_press_release.pdf (citováno 2005-05-20)
4. Bresalier RS, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.
5. Jüni P, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-2029
6. Response to article by Juni et al. published in The Lancet on Nov. 5 http://www.merck.com/statement_2004_1105/lancet.pdf (citováno 2005-05-20)
7. European Medicines Agency; Press office. EMEA public statement on valdecoxib (Bextra/Valdyn) and parecoxib sodium (Dynastat/Rayzon) cardiovascular risks in coronary artery bypass graft (CABG) surgery and serious adverse skin reactions. London, 15 December 2004. EMEA/204802/2004. EMEA, 2004. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/20480204en.pdf (citováno 2005-05-20)
8. European Medicines Agency; Press Office. Public statement: European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. London, 17 February 2005. EMEA/62838/2005 http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf (citováno 2005-05-20)
9. European Medicines Agency; Press office. European Medicines Agency statement on the suspension of use of Bextra. London, 7 April 2005. EMEA/121637/2005. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/12163705en.pdf (citováno 2005-05-20)
10. Pfizer statement on status of Bextra. Tisková zpráva společnosti Pfizer z 10. května 2005 http://www.pfizer.com/are/news_releases/2005pr/mn_2005_0510.html (citováno 2005-05-20)
11. Young D. FDA ponders future of NSAIDs. Pfizer reluctantly withdraws Bextra. Am J Health-System Pharmacy 2005;62:997, 1000.
