6.10.2004
Farmaceutická firma Merck* oznámila stažení nesteroidního antirevmatika Vioxx (rofecoxib) z celosvětového trhu. Rozhodnutí výrobce se opírá o výsledky získané v tříleté prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studii APPROVE (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx).
Tato studie byla původně navržena pro testování účinnosti rofecoxibu v prevenci recidiv polypů tlustého střeva u pacientů s adenomem tlustého střeva v anamnéze. Studie však ukázala, že léčba rofecoxibem zvyšuje (oproti placebu) riziko kardiovaskulárních příhod jako je srdeční infarkt a cévní mozková příhoda (CMP) počínajíc 18. měsícem terapie (při kratší době podávání se signifikantně zvýšené kardiovaskulární riziko neprojevilo). Do této studie, přerušené z uvedených důvodů v září 2004, bylo zahrnuto celkem 2600 pacientů.
Dlouhodobá studie APPROVE byla zahájena na základě výsledků dřívější studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), která porovnávala účinnost a bezpečnost rofecoxibu a dalšího nesteroidního antirevmatika - naproxenu. Tato studie ukázala, že Vioxx sice přináší nižší gastrointestinální riziko než naproxen, ale riziko vzniku kardiovaskulárních příhod je u něj vyšší. V jiných srovnávacích klinických studiích se neprokázalo vyšší kardiovaskulární riziko rofecoxibu oproti jiným (ne-naproxenovým) nesteroidním antirevmatikům (NSAID).
Vioxx byl uveden na trh ve Spojených státech v roce 1999 a postupně byl registrován ve více než 80 zemích, v některých pod názvem Ceoxx. Pokud jde o historii NSAID, připomeňme, že před více než 100 lety byla uveden na trh aspirin, téměř paralelně následovaly pyrazolony. Vývoj směřoval ke zvýšení bezpečnosti léčiv a přinesl řadu nových molekul. Ve skupině NSAID byla však postupně řada léčiv pro nežádoucí účinky stažena z trhu. Hlavní protizánětlivý (a částečně i analgetický) mechanismus účinku NSAID spočívá v inhibici cyklooxygenázy (COX) s následným ovlivněním tvorby prostaglandinů. Izoenzym COX-1 spolupůsobí při syntéze prostaglandinů s fyziologickými funkcemi např. v žaludeční sliznici a ledvinách (jeho blokáda je příčinou nežádoucích účinků neselektivních NSAID). Při vývoji nových NSAID dominovala dosud snaha o zvýšení selektivity k izoenzymu COX-2, který hraje roli při rozvoji lokální zánětlivé reakce. (K léčivům s preferenční selektivitou vůči COX-2 patří např. nimesulid, meloxicam. Coxiby, např. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, představují vyhraněně selektivní inhibitory COX-2).
Příčiny zvýšené kardiovaskulární rizikovosti dlouhodobého podávání rofecoxibu nebyly zatím jednoznačně stanoveny. Je však známo, že všechna prozatím užívaná nesteroidní antirevmatika mají své specifické nežádoucí účinky. Coxiby původně vstupovaly na trh jako bezpečná léčiva s dobrou účinností, srovnatelnou s diclofenacem či naproxenem, ale bez jejich gastrotoxicity. Později se ukázalo, že renální toxicita se u nich výrazněji neodlišuje od úrovně klasických NSAID a u pacientů ohrožených trombózou mohou přinášet riziko blokády syntézy antitromboticky působících látek jako je prostacyklin. Snaha o co nejvyšší COX-2 selektivitu je tedy doprovázena sice snížením gastrotoxicity, ale přináší jiná rizika. Výsledky studie APPROVE (a následné rozhodnutí stáhnout z trhu vysoce selektivní léčivo) by mohlo vést k určitému přehodnocení pozice jednotlivých nesteroidních antirevmatik a možná i k posílení pozice léčiv s nižší COX-2 selektivitou.
Firma Merck / MSD své rozhodnutí stáhnout rofecoxib z trhu oznámila americké agentuře pro potraviny a léčiva FDA a analogickým institucím v ostatních zemích, kde byl Vioxx (či Ceoxx) na trhu. Rozhodnutí vstoupilo v platnost 30. 9. 2004. Pacientům užívajícím rofecoxib se doporučuje kontaktovat ošetřujícího lékaře, který rozhodne o alternativní terapii.
Výsledky studie APPROVE nelze mechanicky přenášet na hodnocení ostatních léčiv ze skupiny COX-2 selektivních NSAID (coxibů). Firma Merck / MSD má na trhu dalšího zástupce této skupiny – etoricoxib (Arcoxia), který je registrován i v České republice. Výroba a distribuce tohoto léku se nemění, firma pokračuje ve shromažďování údajů o bezpečnosti dlouhodobé léčby tímto coxibem.
---------------------------------------------------------------------
*mimo USA firma používá název MerckSharp&Dohme (MSD)
http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/NEW01122.html
http://www.vioxx.com/rofecoxib/vioxx/consumer/index.jsp
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxQA.htm
