Dobrovolné stažení rofecoxibu (Vioxx, Ceoxx) firmou MSD kvůli nežádoucím kardiovaskulárním účinkům rozvířilo úvahy o budoucím postavení celé třídy COX-2 selektivních nesteroidních antirevmatik.  Tato situace může změnit i pozici ostatních, méně selektivních léčiv ze skupiny nesteroidních antirevmatik (NSAID).

Jak jsme již informovali, firma MSD (MerckSharp&Dohme) se rozhodla pro stažení rofecoxibu poté, co klinická studie APPROVE (zkoumající účinnost rofecoxibu v prevenci polypů tlustého střeva, které se vyznačují zvýšenou expresí COX-2), ukázala, že s tímto léčivem je spojena vyšší incidence kardiovaskulárních příhod. Příkaz ke stažení vstoupil v platnost 30. 9. 2004.

Podle metaanalýzy nově publikované v časopise Lancet (2004; 364: 2021-29)  však existoval důvod k takovému rozhodnutí již dříve.  Už před 4 lety (v roce 2000) byla uzavřena studie VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research study), do které byli zařazeni pacienti s revmatoidní artritidou. Její výsledky ukázaly, že rofecoxib vede k více než dvojnásobnému výskytu kardiovaskulárních příhod než naproxen, se kterým byl rofecoxib srovnáván (Mukherjee et al, JAMA 2001;286:954-959).

Autoři do zmíněné metaanalýzy zařadili 18 randomizovaných, kontrolovaných a 11 observačních studií, porovnávajících rofecoxib s jinými NSAID nebo placebem u pacientů s chronickými muskuloskeletálními chorobami. Jako primárně sledované kritérium kardiovaskulárního rizika byl zvolen infarkt myokardu. Metaanalýza ukázala, že již v roce 2000 bylo z proběhlých studií zjevné, že aplikace rofecoxibu je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, a že tedy již tehdy byl důvod k jeho stažení s trhu. Interpretace, že toto riziko bylo možno vnímat jen jako relativní ve srovnání s naproxenem, nelze obhájit. Ve studiích zahrnutých do metaanalýzy se ukázalo, že toto ochranné působení naproxenu je malé a nemohlo vysvětlovat rozdíly v kardiovaskulárním riziku, zjištěné ve studii VIGOR.

Problémem je také, že ze studie APPROVE byli vyloučeni pacienti s diagnostikovaným kardiálním onemocnění. Mnoho pacientů, kterým jsou předepisovány COX-2 selektivní inhibitory, však má v anamnéze kardiální onemocnění, takže v „reálné“ populaci, je riziko ohrožení nežádoucími kardiálními účinky ještě vyšší. 

Vyvstává otázka, zda vedlejší účinky rofecoxibu nejsou ve skutečnosti příznačné pro celou třídu selektivních blokátorů COX-2. Blokáda COX-2 byla na počátku vnímána jako jednoznačně pozitivní záležitost, spojená s potlačením zánětu a bolesti. Ale později se ukázalo, že COX-2 má v těle ještě jiné funkce. Jeden z problémů je, že inhibitory COX-2 snižují hladinu prostacyklinu v cévách. V organismu existuje za normálních okolností rovnováha mezi koncentrací prostacyklinu, který zajišťuje vasodilataci a působí antitromboticky a koncentrací tromboxanu v krevních destičkách, který působí opačně - prosrážlivě. 

Léčiva působící na COX-1 (jako kyselina acetylsalicylová v nízkých dávkách) snižují hladinu COX-1 v destičkách a redukují koncentraci tromboxanu, přičemž vliv těchto léčiv na prostacyklin je minimální. Protisrážlivý účinek aspirinu tak působí u pacientů se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční a cévních mozkových příhod protektivně. Na druhé straně selektivní inhibitory COX-2 mohou snižovat hladinu prostacyklinu, narušovat tak zmíněnou rovnováhu a tím zvyšovat riziko tvorby trombů. Jejich účinek lze v tomto směru označit jako protiklad účinku aspirinu.

Nicméně všechny selektivní inhibitory nemají identické účinky. Vysoce selektivní coxiby jako je rofecoxib a valdecoxib (v ČR pod názvem Bextra, Kudeq) působí na COX-2 silněji než např. celecoxib (v ČR pod názvem Celebrex) - méně selektivní NSAID, který částečně blokuje i COX-1. Celá situace částečně připomíná problém se statiny. Jeden z nejúčinnějších statinů, cerivastatin, se vyznačoval, jak se ukázalo, s vysokým nebezpečím rabdomyolýzy a byl proto stažen s trhu. To umožnilo jeho kompetitoru (atorvastatinu) upevnit svoji pozici na trhu. Bude se analogická situace opakovat u coxibů - zaujme místo rofecoxibu na trhu např. právě celecoxib?

Odpověď zatím není jasná. Celecoxib, který se vyznačuje nižším kardiovaskulárním rizikem než coxiby s větší COX-2 selektivitou, má díky svému působení na COX-1 poněkud vyšší riziko vedlejších gastrointestinálních účinků. Dalším faktorem, který je třeba vzít v úvahu je individuálnost odpovědi na jednotlivá léčiva. V tomto směru existuje značná individuální variabilita, a COX-1/COX-2 selektivita je jen jednou z determinant této reakce. Nová situace kolem rofecoxibu však ukázala, že celá skupina nesteroidních antirevmatik je, pokud jde o kardiovaskulární bezpečnost, nedostatečně zmapována. 

V současné etapě by farmaceutické společnosti, které produkují COX-2 selektivní NSAID, měly studiemi prokázat, zda vysoké kardiovaskulární riziko je specifické jen pro molekulu (např. rofecoxib) anebo celou třídu COX-2 selektivních NSAID. Je otázkou, zda například valdecoxib, s obdobným stupněm selektivity jako rofecoxib, se vyznačuje také obdobným kardiovaskulárním rizikem. Je to tím důležitější, že parecoxib (pro-drug valdecoxibu) byl ve Spojených státech na podnět FDA stažen s trhu pro své kardiovaskulární nežádoucí účinky, které se projevily v průběhu kontrolované studie. Firma Pfizer udává, že ve dvou menších studiích, do kterých byli zařazeni pacienti po srdečním bypassu, se ve skupině pacientů, kterým byl podáván valdecoxib, prokázalo zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Při retrospektivním zkoumání databáze 8000 pacientů s osteoartritidou a revmatoidní artritidou léčených valdecoxibem se však zvýšené kardiovaskulární riziko neprokázalo. Firma plánuje rozsáhlou studii, která se zaměří na existenci a míru tohoto rizika u valdecoxibu. Firma MSD sdělila, že jejich novější produkt z této skupiny, etoricoxib (v ČR pod názvem Arcoxia), podle dosavadních studií nemá výraznější nežádoucí účinky než diclofenac.

Na základě dnes známých dat lze zatím předběžně shrnout, že  u jednotlivých osob, u kterých je indikováno nasazení NSAID, je třeba zvážit individuální riziko pacienta. Selektivní inhibitory COX-2 mohou být racionální volbou pro pacienty bez kardiovaskulárního rizika (u kterých existuje riziko vzniku gastrointestinálních komplikací při aplikaci neselektivních NSAID). Naproti tomu u pacientů s menším rizikem vzniku gastrointestinálního poškození a vyšším rizikem kardiovaskulárním jsou vhodnější léčiva méně selektivní vůči COX-2. Individuálnímu poměru těchto rizik by měla odpovídat volba léčiva s přiměřeným poměrem COX-1/COX-2 selektivity.

European Medicines Agency (EMEA) a americká Food and Drug Administration (FDA) se nyní zabývají shromažďováním údajů o nežádoucích účincích všech léčiv ze skupiny NSAID;  poradní sbor FDA bude začátkem roku 2005 organizovat diskusi, která by měla přispět k specifikaci místa jednotlivých NSAID v terapii a k upřesnění jejich rizik a kontraindikací.

Jüni P, Nartey J, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-29. 

Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ, et al. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.

Frantz S. Vioxx risk could signify trouble in class. Nature Reviews Drug Discovery 2004;3:899.