27.12.2005 Bolest je nepříjemný senzorický a emocionální prožitek spojený se skutečným či potenciálním poškozením tkání. Je vždy subjektivní. Revmatická onemocnění jsou s bolestí spjata prakticky bez výjimky. Léčba, resp. potlačení bolesti, je jedním ze základních principů komplexního terapeutického přístupu v revmatologii.
Bolest můžeme klasifikovat podle nejrůznějších kritérií. Z hlediska časového průběhu rozlišujeme bolest akutní a bolest chronickou. Jedná se o dvě rozdílné jednotky s nutností odlišného léčebného přístupu. Akutní bolest je z biologického hlediska účelná, neboť představuje jakýsi signál nemoci, varující před nebezpečím narušení integrity organismu. Akutní bolest je časově ohraničená (dny až týdny), je projevem přítomného či potenciálního tkáňového postižení, a má tedy ochrannou funkci - vyvolává řadu reflexních autonomních odpovědí, jako je tachykardie, tachypnoe, hypertenze či pocení. V léčbě akutní bolesti své místo nachází jednoznačně především racionální farmakoterapie. Představuje prevenci prohloubení stresové reakce, přechodu do chronické bolesti a odstraňuje nemocnému nepříjemné subjektivní vjemy. Řečeno souhrnně - cílem léčby akutní bolesti je dosažení komfortní analgezie při současném kauzálním postupu, tedy odstranění příčiny, která bolest vyvolává. Chronická bolest (a častá je právě bolest muskuloskeletální) postihuje čtvrtinu až třetinu populace, a představuje tak specifický zdravotnický problém. Někdy je pojímána jako samostatné onemocnění. S délkou trvání bolesti klesá aktivita autonomního nervového systému, avšak zvýrazňují se psychické změny - deprese, anxieta či nespavost. Někdy se hovoří o tzv. syndromu chronické nenádorové bolesti, který představuje zdroj tělesných, duševních i sociálních útrap. Cílem léčebných postupů nemusí být nutně úplná úzdrava jedince, ale úprava a případně i obnovení funkční zdatnosti v dosažitelné míře ve všech zmíněných oblastech, tedy v oblasti fyzické, psychické i sociální. Správně řízená léčba chronické nenádorové bolesti má tedy vést nejen k dosažení úlevy od bolesti, ale též ke zvýšení funkční kapacity a s tím souvisejícímu zlepšení kvality života.
Důležitým principem v léčbě chronické bolesti je simultánní použití postupů farmakologických a nefarmakologických. Spolu s farmakoterapií nacházejí významnou měrou své uplatnění též postupy rehabilitační, metody psychoterapeutické, postupy alternativní medicíny (akupunktura), sociální podpora atd.

Medikamentózní léčba bolesti

Farmakologická léčba bolesti musí být vedena především racionálně, ryze individuálně, ve spolupráci s nemocným. Při léčbě bolesti se řídíme pacientovým údajem o intenzitě a charakteru bolesti. Analgetika nasazujeme postupně podle síly jejich účinku (schematicky viz třístupňový analgetický žebříček WHO), jak bude zmíněno dále. Analgetika lze kombinovat. Při jejich podávání se řídíme především farmakokinetickými vlastnostmi léku (dávkovací interval). Pacienta je nutno o analgetické léčbě poučit i s ohledem na výskyt nežádoucích účinků, a v průběhu léčby tedy nejen analgetickou účinnost, ale právě i zmíněné nežádoucí účinky monitorovat. Úspěšná analgetická terapie je taková, kde prospěch z analgezie převažuje jednoznačně nad zátěží nežádoucích účinků.

Třístupňový analgetický žebřík

Analgetický žebřík schematicky vyjadřuje standardní postupy v terapii bolesti. V roce 1986 ho vytvořila expertní skupina WHO, původně pro bolest nádorovou, avšak lze jej aplikovat i na akutní a chronickou bolest nenádorovou, zejména pokud je spojena s progredujícím onemocněním. Taková jsou právě kupříkladu onemocnění revmatologická. Kritériem pro výběr analgetika je vždy zejména intenzita bolesti. Podle typu bolesti a průvodní symptomatologie je možné na každém stupni žebříku přidat adjuvancia.
1. stupeň v žebříčku tvoří mírná až střední bolest. Volíme neopioidní analgetika a adjuvancia nebo - pokud nejsou kontraindikována - nesteroidní antirevmatika (NSA), nejčastěji ibuprofen, diklofenak, event. kyselinu acetylsalicylovou. Tam, kde jsou NSA kontraindikována, např. u nemocných s vředovou chorobou gastroduodenální, nemocných s chronickou antikoagulací či léčených dlouhodobě kortikosteroidy, a opatrnost je nezbytná i u starších pacientů nad 65 let, volíme paracetamol či tramadol.
2. stupeň představuje bolest střední až silnou. U nemocných, u nichž lze podat NSA, volíme v horní části doporučeného dávkovacího rozmezí. Tam, kde je léčba NSA kontraindikována, podáváme paracetamol a tramadol či metamizol.
3. stupeň v žebříčku bolesti představuje bolest velmi silná, kterou je často nutno tlumit silnými opioidy, popřípadě v kombinaci s dalšími dříve uvedenými analgetiky a adjuvancii. K dispozici máme injekční morfin, pethidin či piritramid, perorálně pak oxykodon nebo morfin.
Bolest třetího stupně se vyskytuje především u onkologických nemocných.
V souhrnu tedy můžeme říci, že v medikamentózní léčbě bolesti se uplatňují jednak analgetika neopioidní, která dělíme dále na skupinu analgetik-antipyretik a nesteroidní antiflogistika (NSA), jednak analgetika opioidní, a dále heterogenní skupina adjuvancií.

Neopioidní analgetika

Neopioidní analgetika jsou používána v monoterapii i v léčbě kombinované. Mají kromě účinku analgetického také účinek antiflogistický, antipyretický a spasmolytický. Neaktivují opiátové receptory, a nevedou tedy k fyzické ani psychické závislosti. Hlavním představitelem analgetik-antipyretik je paracetamol, oblíbené a všestranně používané léčivo, působící inhibici cyklooxygenázy (COX) centrálně a ovlivňující serotoninové receptory. Připomeňme na tomto místě jeho potenciální hepatotoxicitu, zejména v kombinaci s alkoholem. Paracetamol na rozdíl od kyseliny acetylsalicylové nepůsobí protizánětlivě a antiagregačně.
Základním symptomatickým lékem u většiny revmatických chorob jsou nesteroidní antirevmatika. Působí mechanismem snížení syntézy prostaglandinů inhibicí COX. Tento mechanismus byl využíván už před více než 2 000 lety (analgetický a antipyretický účinek extraktu z kůry vrby). Termín nesteroidní antirevmatika byl poprvé použit počátkem 70. let 20. století. V roce 1971 získal sir J. Vane Nobelovu cenu za odhalení mechanismu účinku NSA. V roce 1991 byly popsány dvě izoformy cyklooxygenázy: COX-1 a COX-2. Později byly do praxe uvedeny přípravky specificky inhibující selektivně COX-2.

Farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti NSA

Mechanismem účinku NSA je blokáda syntézy prostaglandinů, jak již bylo uvedeno výše. Té je dosaženo inhibicí cyklooxygenázy. Blokádou COX-2 je zajištěn protizánětlivý a analgetický účinek, neboť je zablokována tvorba prostaglandinů, které se účastní v patogenezi zánětu a v tvorbě bolestivých vzruchů. Blokádou COX-1 jsou vysvětlovány nežádoucí účinky léčby NSA, neboť tato izoforma enzymu blokuje prostaglandiny s trofickým působením ve sliznicích gastrointestinálního traktu (GIT), ledvinách a trombocytech. Méně významné cesty účinku NSA zahrnují např. blokádu NADPH--oxygenázy, blokádu oxydativní fosforylace, blokádu membránového transportu aniontů či vychytávání volných radikálů.
Z hlediska farmakokinetiky je pro NSA typická rychlá absorpce po perorální aplikaci, rychlá metabolizace v játrech, silná vazba na albuminy a akumulace v synoviální tekutině.

Rozdělení NSA

NSA dělíme podle různých kritérií. Jedním z nich je délka plazmatického eliminačního poločasu. Ta je rozhodujícím faktorem, který určuje frekvenci podávání léku.
Podle plazmatického eliminačního poločasu rozlišujeme tři skupiny NSA:
- s krátkým plazmatickým poločasem (1 až 6 hodin) - např. kyselina acetylsalicylová (0,25 h), diklofenak (1,1 h), ibuprofen (2,1 h), tiaprofen (3,0 h), indometacin (4,6 h),
- se středním plazmatickým poločasem (10-14 hodin),
- s dlouhým plazmatickým poločasem (24 hodin a více) - koxiby - celekoxib (12 h), meloxikam (20 h), piroxikam (57 h). Výhodou NSA s dlouhým poločasem je možnost podávání 1x denně při zachovávání poměrně stálé koncentrace. Na zřeteli však musíme při jejich indikaci mít pomalý nástup účinku (3-5 dní), a zejména opatrnost při jejich podávání pacientům s poruchami funkce jater a ledvin, u nichž hrozí kumulace léku v organismu.
NSA dále můžeme rozdělit do skupin podle jejich chemického složení.
- Salicylany působí ireverzibilní inhibici COX-1 v krevních destičkách. Kyselina acetylsalicylová působí jako NSA ve vysoké dávce - nad 3 g denně -, nižší dávky jsou analgetické. Tyto vysoké dávky jsou spojeny s četnými vedlejšími nežádoucími účinky. Proto se dnešní revmatologie od nich odklání a spíše je terapeuticky využíván jejich účinek antiagregační, kterého je dosahováno dávkou výrazně nižší (30-200 mg).
- Pyrazolony jsou látky velmi účinné, ale i výrazně toxické, s velkým ulcerogenním potenciálem vůči sliznici GIT. Po jejich požití byl popisován také útlum krvetvorby. Jsou nevhodné zejména pro krajní věkové skupiny nemocných a v některých státech jsou zcela zakázány.
- Fenamáty jsou deriváty kyseliny antranilové. Jsou dobře rozpustné v tucích a své použití našly zejména v mastech a gelech - např. etofenamát (např. Rheumon gel, Traumon).
- Deriváty kyseliny propionové jsou léky ze skupiny NSA, jejichž nežádoucí účinek na sliznici GIT je popisován jako nejmírnější. Do této skupiny patří ibuprofen s krátkým biologickým poločasem, který je považován za zlatý standard pro léčbu bolesti. Analgetické denní dávky jsou do 1 200 mg, vyšší dávky pak působí protizánětlivě.
- Deriváty kyseliny octové mají střední účinek i toleranci. Diklofenak je však zřejmě nejrozšířenějším NSA, a to ve formě buď sodné, či draselné soli. Diklofenak draselný (obsažený v přípravcích řady Voltaren) je lépe rozpustný a jeho účinek nastupuje po p. o. podání rychleji, než je tomu v případě jeho sodné soli.
- Oxikamy mají dlouhý poločas, podávají se 1x denně a jsou vhodné pro stavy s konstantní bolestí u nemocných s dobrými renálními funkcemi (piroxikam, meloxikam).
- NSA, která nemají kyselý účinek zahrnují např. nabumeton s dobrou gastrointestinální tolerancí. Jde o prodrug, účinný je až jeho metabolit.
- Deriváty sulfonamidů jsou zastoupeny nimesulidem, který je relativně selektivním inhibitorem COX-2 s dobrou GIT tolerancí (např. Aulin, Nimesil, Coxtral).
Nejnověji jsou NSA rozčleněna do skupin z hlediska selektivity COX-2/COX-1.
- Rovnoměrné inhibitory COX-1 a COX-2 (či převážně inhibice COX-1) - prakticky všechna starší používaná NSA.
- Preferenční inhibitory COX-2 - nimesulid, meloxikam.
- Vysoce selektivní inhibitory COX-2 - koxiby (etorikoxib, rofekoxib, celekoxib, valdekoxib, parekoxib). Počáteční nadšení touto lékovou skupinou vystřídalo určité rozčarování poté, co byly na základě dlouhodobých studií staženy z trhu přípravky obsahující rofekoxib (Vioxx, Ceoxx), které byly pro riziko nežádoucích kardiovaskulárních účinků sledovány již od roku 2002. Výsledky dlouhodobé studie prokázaly, že po 18 měsících léčby se zvýšilo riziko infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Při krátkodobém užití však tyto nežádoucí účinky zaznamenány nebyly. Vioxx byl v Česku registrován v roce 2000, Ceoxx o dva roky později. Celosvětově byly tyto přípravky staženy z trhu v roce 2004.

Souhrnný klinický účinek a indikace k léčbě NSA

NSA zmírňují bolest, zkracují ranní ztuhlost, vedou k ústupu lokálních zánětlivých projevů, zlepšují kloubní funkci a optimalizují kvalitu života. Své nezastupitelné místo mají proto především v revmatologii při léčbě artritického syndromu při zánětlivých revmatických chorobách, systémových onemocněních pojiva, metabolických artropatiích, dekompenzované osteoartróze a traumatické synovitidě, při léčbě mimokloubního revmatismu či akutního lumboischiadického syndromu. Své využití však nalézají také v jiných oblastech vnitřního lékařství (akutní bolestivé stavy - renální a biliární kolika) i v jiných oborech - v gynekologii (dysmenorea), neurologii (migréna), pediatrii (juvenilní chronická artritida). Analgetický účinek NSA se dostavuje již po první dávce, protizánětlivý nastupuje až po 7-14 dnech podávání.

Nežádoucí účinky NSA

Nežádoucími účinky je léčba NSA zatížena poměrně velkou měrou. Nejčastěji se setkáváme s nežádoucími účinky gastrointestinálními (dyspepsie k mikro- či makrokrvácení, peptickému vředu či hepatopatii ), renálními (od retence sodíku a vody k edémům, intersticiální nefritidě až papilární nekróze), hematologickými (útlum kostní dřeně), kožními (toxikodermie, zřídka bulózní dermatitida), neurologickými ze strany CNS (únava, cefalea, tinnitus), či může dojít k projevům hypersenzitivity (salicylany mohou zhoršovat průběh bronchiálního astmatu). Je nutné vyvarovat se též nebezpečných lékových interakcí.

Gastrointestinální nežádoucí účinky NSA

Účinky tohoto typu jsou z celého spektra nežádoucích účinků NSA nejčastější. Vyskytují se u více než 1 % léčených a v 10 % si vyžádají předčasné ukončení léčby. Nejčastější jsou pouhé dyspeptické obtíže (v 10-60 %), ve 20 % se objevuje peptický vřed; perforace vředu a krvácení se vyskytují naštěstí vzácněji (2-4 %). Více jsou ohroženi nemocní vyšších věkových skupin - nad 60 let. Přitom však více než 40 % nemocných užívajících NSA je starších 60 let, což naše léčebné postupy limituje.
NSA působí na sliznici GIT formou duálního inzultu - lokálně iritačním účinkem (salicylany) a systémovou blokádou syntézy prostaglandinů (blokáda COX-1 a COX-2 ). Na tomto místě zopakujme faktory ovlivňující integritu žaludeční sliznice, které jsou jednak ofenzivní, jednak defenzivní. Mezi ofenzivní faktory patří vodíkové ionty, pepsin, žluč, alkohol a léky (např. NSA), k defenzivním faktorům patří žaludeční hlen, bikarbonát, epitelová bariéra, prostaglandiny či perfuze sliznice. V klinickém obrazu klasické peptické vředové choroby H. pylori-pozitivní a gastropatie po NSA jsou některé charakteristické rozdíly. Klasický peptický vřed nacházíme více u mladších mužů mezi 2. a 4. deceniem, je lokalizován hlavně v bulbu duodena a má poměrně výrazné klinické příznaky. NSA gastropatie postihuje více starší ženy mezi 6. a 7. deceniem, je lokalizována spíše v antru žaludku a často je i při výrazném morfologickém nálezu při gastroskopickém vyšetření klinicky prakticky němá. Důraz je dnes kladen především na prevenci peptických lézí při léčbě NSA, která spočívá ve správné indikaci, identifikaci nemocných s vyšším rizikem a volbě vhodného přípravku a způsobu podání. Obecně dáváme přednost monoterapii (při podávání dvou různých NSA současně je signifikantně vyšší gastrotoxicita). V sekundární prevenci své místo nachází omeprazol či analoga prostaglandinů.

Lékové interakce NSA

Díky vysoké afinitě většiny NSA k plazmatickým bílkovinám dochází k vytěsnění dalších léků z této vazby a k potenciaci jejich účinku. Při současném podávání kumarinových antikoagulancií se prohlubuje jejich účinek antikoagulační, při současné léčbě perorálními sulfonylureovými antidiabetiky může nastat prohloubení jejich účinku hypoglykemizujícího. Indometacin blokuje antihypertenzivní účinek beta-blokátorů a thiazidových diuretik a jejich účinek tedy naopak snižuje.

Nesteroidní antirevmatika ve stáří

Převaha katabolických procesů nad anabolickými ve stáří vede k množství patofyziologických jevů, které mění nejen klinický obraz revmatických chorob, ale i odpověď na NSA. Mějme na paměti multipatologii našich starých nemocných, s poruchami funkcí orgánů odpovědných za farmakokinetiku NSA (poruchy funkce jater či ledvin vyžadující snížení dávky), polypragmazii s vyšším rizikem lékových interakcí, vyšší výskyt zejména GIT nežádoucích účinků hlavně u osob nad 65 let i horší spolupráci lékaře se starým nemocným (aterosclerosis cerebri). Staré pacienty léčené NSA je tedy třeba především častěji monitorovat z hlediska bezpečnosti léčby (kontroly krevního obrazu, tlaku krve, renálních funkcí atd.), je lépe volit osvědčená NSA než novinky na trhu, s kratším biologickým poločasem, a tedy nižším rizikem kumulace. Při přítomnosti dalšího rizikového faktoru NSA-gastropatie volíme raději NSA s nižším ulcerogenním potenciálem, popřípadě nemocného zajišťujeme omeprazolem. Sledování lékových interakcí a compliance nemocného je samozřejmostí.

Adjuvancia

Adjuvancia představují heterogenní skupinu léků, které jsou přiřazovány k analgetikům na všech třech stupních analgetického žebříku. Někdy jsou nazývána jako koanalgetika. Patří sem například tricyklická antidepresiva, z nichž dříve velmi oblíbený amitriptylin byl analgeticky sice velmi účinný, avšak jeho podávání bylo provázeno řadou nežádoucích účinků, k nimž patří např. sucho v ústech, únava, slabost, tachykardie, poruchy akomodace, ortostatická hypotenze, poruchy mikce, zácpa, granulocytopenie a trombocytopenie, fotosenzitivita, hepatitida aj. Dnes se proto více využívají novější antidepresiva - inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, např. citalopram, escitalopram) - sice s nižším analgetickým účinkem, ale výrazně redukovanými nežádoucími účinky léčby.
Mezi adjuvancia jsou řazeny též např. kortikosteroidy (krátkodobé podávání vysokých dávek v infuzích), bisfosfonáty a kalcitonin (kostní bolest při metastatickém postižení skeletu či osteoporóze), myorelaxancia a další.
V poslední době se v medikamentózní léčbě bolesti kloubní, pokud je tato bolest způsobena degenerativními procesy v kloubní chrupavce (typicky při gonartróze) stále častěji používají léky ze skupiny SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis). Jejich obliba vzrůstá a jejich indikace je v souladu s doporučením Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v letošním roce. Do skupiny SYSADOA patří glukosaminsulfát, chondroitinsulfát, ASU (výtažek z avokáda a sójových bobů), diacerein a kyselina hyaluronová. Tyto látky mají pomalý středně silný až silný symptomatický účinek, spočívající v ovlivnění metabolických procesů v chrupavce. Léčba těmito přípravky je bezpečná a případné nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné a nezávažné. Symptomatický účinek chondroitinsulfátu je pomalejší než například účinek diklofenaku (jako představitele NSA), ale zato přetrvává i po ukončení terapie, zatímco účinek diklofenaku je patrný jen po dobu terapie a po jejím ukončení se vytrácí.

Literatura u autorky.