nimesulidum

Úvod

Ovlivnění bolesti vždy bylo velmi významným medicínským problémem a zůstává jím i nadále. Současné poznání v oblasti patofyziologie bolesti přináší lékaři možnost zasáhnout cíleněji a kvalifikovaněji, než tomu bylo dříve. Dnes víme, že při vzniku bolesti hraje významnou roli několik algogenních substancí a řada periferně i centrálně lokalizovaných receptorů; důležitá je interakce opioidních receptorů s noradrenergním a serotoninergním systémem CNS. Bolest je možno potlačit na různých úrovních. Analgetika s periferním působením potlačují tvorbu mediátorů bolesti. Opioidní analgetika blokují přenos nociceptivních impulsů na úrovni míchy a zároveň působí na thalamo-kortikální úrovni. Na této úrovni zasahují proti bolesti také nesteroidní antirevmatika; jejich působení však není jen centrální, ovlivňují bolest též svým periferním účinkem.
Analgetika se obvykle dělí do dvou hlavních skupin: na neopioidní (analgetika-antipyretika) a opioidní (analgetika-anodyna). Významnou a v terapii akutních bolestí (mírného až středního stupně) často užívanou skupinou léčiv ze skupiny neopioidních analgetik jsou nesteroidní antirevmatika (NSA). Pro jejich analgetický účinek je významné inhibiční působení na syntézu prostaglandinů, důležitých senzibilizátorů senzorických nervů, prostřednictvím blokády cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2). Vzhledem k tomu, že neselektivní blokáda obou izoforem enzymu vede k nežádoucím účinkům, způsobeným blokádou COX-1 (izoformy, která se vyznačuje organoprotektivním působením), byl v dalším vývoji NSA kladen důraz na selektivitu působení vůči COX-2 ? enzymu, jenž je ve zvýšené míře produkován při bolesti a zánětu. Významným úspěchem byla syntéza selektivních NSA, které blokují přednostně izoformu COX-2. Jedním ze zástupců této skupiny léčiv je nimesulid (Nimesil, Berlin-Chemie).

Charakteristika

Nimesulid (nitro-phenoxymethansulfonanilid) je látka s protizánětlivým, antipyretickým a analgetickým účinkem, která se vyznačuje dobrou žaludeční snášenlivostí. Terapeutický účinek nimesulidu (Nimesil) je komplexní a je zprostředkován pomocí mnoha mechanismů ovlivněním tvorby nebo působení mediátorů, jako jsou např. prostaglandiny, enzymy, toxické kyslíkové metabolity, cytokiny, PAF (platelet activating factor), TNF-a (tumor necrosis factor) a histamin. Významným mechanismem působení nimesulidu je blokáda cyklooxygenázy s přednostním působením na izoformu COX-2. Hlavním místem analgetického účinku nimesulidu je centrální nervový systém, kde nimesulid působí blokádu COX-2. Nimesulid se vyznačuje poměrně vysokou lipofilitou, která usnadňuje jeho průnik do CNS, hlavního místa jeho centrálního analgetického účinku. Nimesulid působí v oblastech mozku s vysokou serotoninergní inervací, což má pro tlumení bolesti zásadní význam. Kromě toho na periferii prostřednictvím inhibice uvolňování cytokinu TNF-a předchází hyperalgezii navozené bradykininem či cytokiny, což přispívá k jeho analgetickému účinku. Nimesulid je preferenčním inhibitorem COX-2: inhibuje tento izoenzym až 2,5krát silněji než COX-1.
Blokáda COX-2 má význam nejen pro analgetické působení nimesulidu (Nimesil), ale i pro jeho protizánětlivé působení. Pro chondroprotektivní působení nimesulidu u revmatických chorob má dále význam i skutečnost, že pomocí inhibice fosfodiesterázy IV snižuje tvorbu volných kyslíkových radikálů ve stimulovaných polymorfonukleárech. Nimesulid podporuje fyziologický metabolismus chrupavky, snižuje aktivitu proteolytických enzymů ? elastáz a kolagenáz ? a brání tvorbě metaloproteáz, které při artróze destruují chrupavku, inhibuje apoptózu chondrocytů a má zhášecí vliv na již vytvořené antioxidanty.
Analgetický účinek nimesulidu (Nimesil) nastupuje do 30 minut (při podání léku ve formě suspenze ještě rychleji), proto je vhodný i pro léčbu akutních bolestí (např. muskuloskeletálních bolestí, bolesti zad, dysmenorey). Pro svůj silný antiflogistický účinek se užívá k léčbě revmatických chorob (např. osteoartrózy), pro jejichž terapii má význam i chondroprotektivní působení nimesulidu. Oproti neselektivním NSA se vyznačuje lepší gastrointestinální snášenlivostí a bezpečností. Je možno jej kombinovat s perorálními antikoagulancii (např. warfarinem) ? na rozdíl od neselektivních NSA (u kterých tato kombinace ohrožuje pacienta krvácením, způsobeným jejich působením na COX-1 v trombocytech). Je i vhodnou alternativou pro pacienty postižené astmatem vyvolaným kyselinou salicylovou (aspirin-induced asthma, AIA). Forma granulátu pro přípravu suspenze je výhodná rychlým nástupem účinku; u starších pacientů, u kterých bývají často problémy s adekvátním pitným režimem, přispívá forma suspenze ke zvýšení příjmu tekutin; navíc u těchto pacientů, jejichž medikace spočívá často v kombinaci tuhých forem léčiv (tablety, kapsle) je suspenze výhodná svou odlišnou formou.

Farmakokinetika

Nimesulid je po perorálním podání velmi dobře absorbován, vrcholové koncentrace je dosaženo za 1 ? 2 hodiny. Současné podávání potravy nemá na absorpci léku žádný vliv. Nimesulid vykazuje silnou vazbu na bílkoviny (99 %). Přechází přes synoviální membránu, v synoviální tekutině jsou koncentrace srovnatelné s plazmatickými. Plazmatický poločas odpovídá 2 ? 3 hodinám a zaručuje dlouhotrvající účinek. Nimesulid se metabolizuje v játrech. Poločas eliminace z plazmy je přibližně 2 hodiny. Nimesulid je vylučován převážně do moči; 98 % z podané dávky je vyloučeno v průběhu 24 hodin a v průběhu dlouhodobého podávání nebyly zjištěny známky hromadění v organismu.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost nimesulidu v různých indikacích byly ověřovány v řadě klinických studií.

Léčba bolestí a zánětů kloubů

Účinnost u bolestí a zánětů kloubů a muskuloskeletálního systému byla prokázána v kontrolovaných studiích, ve kterých se nimesulid ukázal jako účinný, s dobrým profilem bezpečnosti (GIT), s analgetickým, protizánětlivým a navíc i chondroprotektivním působením.
Ve studii, do které bylo zařazeno 120 pacientů ve věku 45 až 87 let (průměrný věk 66,37 roku) s osteoartrózou (OA) kyčelního kloubu byl podáván nimesulid v dávce 100 mg 2krát denně po dobu 4 týdnů.1 Výsledky ukázaly, že při léčbě nimesulidem došlo k výraznému ústupu bolesti při pasivních i aktivních pohybech kyčle již po 2 týdnech léčby. Studie prokázala účinnost a dobrou snášenlivost nimesulidu u starších pacientů s OA.
Účinnost a snášenlivost nimesulidu byla ověřována v rozsáhlé studii, do které bylo zařazeno téměř 23 000 pacientů s osteoartrózou2. Výsledky ukázaly, že 3týdenní podávání nimesulidu významně snížilo ranní ztuhlost a bolestivost kloubů u 75 % pacientů, nimesulid byl pacienty dobře snášen.
Srovnávací studie3 nimesulidu (100 mg), celecoxibu (200 mg) a rofecoxibu (50 mg) u pacientů s gonartrózou ukázala, že nimesulid má rychlejší nástup účinku než coxiby, i po 7 dnech byla analgetická účinnost nimesulidu vyšší, a 40 % pacientů preferovalo nimesulid a rofecoxib, kdežto jen 20 % celecoxib.
Ve srovnávacích studiích terapie OA nimesulidem a referenčními NSA (např. diclofenakem, naproxenem, piroxicamem) byla při srovnatelné účinnosti u nimesulidu prokázána dobrá snášenlivost a nižší výskyt nežádoucích GIT příznaků.4,5
Klinickou studií byl prokázán chondroprotektivní účinek nimesulidu u pacientů s gonartrózou; podávání nimesulidu v dávce 200 mg denně po dobu 2 let zabránilo progresi degradačních změn kloubní chrupavky.5
K chondroprotektivnímu účinku nimesulidu významně přispívá účinná inhibice kolagenázy, enzymu, který způsobuje destrukci chrupavky. Ve studii in vitro, která porovnávala míru inhibice aktivity kolagenázy působením nimesulidu, meloxicamu, piroxicamu, indometacinu a paracetamolu,6 se prokázalo, že inhibice způsobená nimesulidem je nejvýraznější ? nimesulid inhibuje 92 % aktivity tohoto enzymu. Hodnota koncentrace potřebná k 50% inhibici kolagenázy (IC50) je u nimesulidu ze všech srovnávaných léčiv nejnižší a terapeutické koncentrace nimesulidu v synoviální tekutině tuto hodnotu několikanásobně převyšují, zatímco u ostatních srovnávaných látek je tomu naopak. Pokud jde o inhibici kolagenázy, jeví se tedy nimesulid v tomto srovnání jako nejvýhodnější (tab. 1).

Tab. 1. Hodnoty inhibiční koncentrace IC50 a koncentrace některých léčiv v plazmě a synoviální tekutině: koncentrace nimesulidu v plazmě i synoviální tekutině je po běžném dávkování výrazně vyšší než IC50 (Martel-Pelletier et al.6)

Léčba některých dalších bolestivých stavů

V další studii7 byla zkoumána účinnost nimesulidu u bolestí zad. Nimesulid byl srovnatelný s ibuprofenem, ale ve skupině nimesulidu se vyskytlo méně gastrointestinálních nežádoucích účinků. Ve studii, do které byly zařazeny pacientky s dysmenoreou, byl nimesulid porovnáván s diclofenakem.8 Léčba byla nasazena v prvních třech dnech menstruačního cyklu. Při léčbě nimesulidem ustoupila bolest rychleji, za 30 minut zaznamenalo úlevu významně více pacientek léčených nimesulidem než diclofenakem. Nimesulid byl lépe tolerován. Ve studii porovnávající analgetickou účinnost nimesulidu a ibuprofenu v potlačení pooperační bolesti9 byla léčiva podávána 60 minut před tonsilektomií a pak 7 dní ve 12hodinových intervalech. Úleva od bolesti při polykání se dostavila dříve ve skupině nimesulidu. V jiné studii10 byla prokázána srovnatelná účinnost nimesulidu a naproxenu u pacientů s nádorovou bolestí. Byl prokázán i rychlejší nástup antipyretického účinku nimesulidu než u paracetamolu nebo ibuprofenu. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků byla gastrointestinální bezpečnost nimesulidu, zjišťovaná endoskopicky, vyšší než v případě naproxenu a kyseliny acetylsalicylové.

Léčba virových zánětů horních dýchacích cest s bolestí a teplotou

V klinických studiích byl potvrzen výrazný antipyretický účinek nimesulidu. V 5denní studii s 90 dětskými pacienty s akutní infekcí horních dýchacích cest měl nimesulid v dávce 2,5 mg/kg po 2 hodinách nejen rychlejší nástup účinku, ale i vyšší účinnost na snížení horečky než paracetamol v dávce 10 mg/kg nebo ibuprofen v dávce 10 mg/kg.11

Indikace

Nimesil je určen zejména pro léčbu bolestivých a zánětlivých stavů, jako jsou revmatická onemocnění (artrózy a periartropatie), poúrazové a pooperační záněty a bolesti. Dále se užívá při bolestivé dysmenorei, bolestech zubů a ke snížení horečky a mírnění bolestí v průběhu virových onemocnění.

Nežádoucí účinky, kontraindikace, interakce

Nimesil je obvykle dobře snášen, mohou se však objevit žaludeční obtíže, jako je pyróza, nausea, gastralgie, které jsou obvykle mírné a nevedou k přerušení léčby. Mohou se také vyskytnout alergické reakce, zejména kožní. Nimesil je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na složky přípravku a NSA. Nesmí být podáván pacientům s vředovou chorobou žaludku a dvanáctníku, s krvácením do trávicího ústrojí, s jaterní nedostatečností a závažnou poruchou funkce ledvin. Přípravek je kontraindikován v průběhu těhotenství a v období kojení.

Dávkování a způsob podání

Nimesil granulát je určen pro podávání pouze dospělým pacientům. Obvykle se podává v dávce 100 mg dvakrát denně (2x 1 sáček).
Granule pro přípravu suspenze se rozpustí v dostatečném množství vody, je vhodné užívat přípravek po jídle.

Literatura

1. Quattrini M, Paladin S. A double study comparing nimesulide with naproxen in the treatment of osteoarthritis of the hip. Clin Drug Invest 1995;10:139?146.
2. Pochobradsky MG, Mele G, Beretta A, et al. Post-marketing survey of nimesulide in the short-term teatment of osteoarthritis. Drugs Exp Clin Res 1991;17:197?204.
3. Bianchi M, Broggini M. A randomized, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee. Drugs 2003;63(Suppl 1):37?46.
4. Kriegel W, Korff KJ, Ehrlich JC, et al. Double-blind study comparing the long-term efficacy of the COX-2 inhibitor nuimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract 2001;55:510?514.
5. Sharma S, Rastogi S, Gupta V, et al. Comparative efficacy and safety of nimesulide versus piroxicam in osteoarthritis with special reference to chondroprotection. Am J Ther 1999;6:191-197.
6. Martel-Pelletier J, McCollum R, Fujimoto N, et al. Excess of metalloproteases over tissue inhibitor of metalloprotease may contribute to cartilage degradation in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Lab Invest 1994;70:807?815.
7. Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, et al. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2000;25:1579?1585.
8. Facchinetti F, Piccinini F, Sgarbi L, et al. Nimesulide in the treatment of primary dysmenorrhea: A double-blind study versus diclofenac. Drugs of Today 2001;37:39?45.
9. Aho M. Nimesulide versus ibuprofen for postoperative tonsillectomy pain. Clin Drug Invest 2003;23:651?660.
10. Galluci M, Toscani F, Mapelli A, et al. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain. Double-blind comparison with naproxen. Arzneimittelforschung 1992;42:1028?1030.
11. Ulukol B, Koksai Y, Cin S. Assesment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:615?618.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným profesorem MUDr. Janem Švihovcem, DrSc., a MUDr. Pavlem Kostiukem, CSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.