4.1.2026
Souvislostmi mezi závislostí na alkoholu, střevním mikrobiomem, neurozánětem a možnostmi jejich léčebného ovlivnění se zabývá nová přehledová studie v časopise Microorganisms.
1. Úvod
Závislost na alkoholu (alkoholismus, Alcohol Use Disorder, AUD) je chronické relabující onemocnění charakterizované ztrátou kontroly nad příjmem alkoholu, rozvojem tolerance, abstinenčními příznaky a výrazným psychosociálním i somatickým dopadem. Jak autoři uvedeného review připomínají, AUD patří mezi hlavní příčiny preventabilní morbidity a mortality celosvětově (1). Závislost na alkoholu je spojena s poškozením jater, kardiovaskulárního systému, imunitního systému i centrální nervové soustavy (2). Tradiční modely patofyziologie AUD se soustředily především na přímé neurobiologické účinky etanolu a jeho metabolitů na mozkové okruhy odměny, stresu a kontroly těchto faktorů. V posledním desetiletí však narůstá množství důkazů, že zásadní roli v rozvoji i udržování závislosti hraje osa střevo–mozek (gut–brain axis) a změny střevního mikrobiomu vyvolané chronickou konzumací alkoholu (3–5).
Osa střevo–mozek představuje komplexní, obousměrnou komunikační síť zahrnující nervové (nervus vagus, enterický nervový systém), imunitní, endokrinní a metabolické signální dráhy. Střevní mikrobiota je dnes považována za aktivní endokrinní a imunomodulační orgán, který produkuje metabolity ovlivňující funkci mozku, chování a emocionální regulaci (6–8). U AUD dochází k výrazné mikrobiální dysbióze, narušení střevní bariéry a aktivaci systémového i neurozánětu, což může významně přispívat k rozvoji cravingu (tj. silné touhy po alkoholu), afektivních poruch a relapsech (9–11).
2. Složení střevního mikrobiomu a chronická konzumace alkoholu
Chronická konzumace alkoholu má hluboký dopad na složení a funkci střevního mikrobiomu. Studie u pacientů s AUD konzistentně prokazují sníženou bakteriální diverzitu a významné posuny v zastoupení hlavních bakteriálních kmenů. Typicky dochází k poklesu bakterií z kmenů Firmicutes a Bacteroidetes, které jsou klíčové pro fermentaci vlákniny a produkci ochranných metabolitů, zatímco narůstá zastoupení potenciálně patogenních Proteobacteria a Actinobacteria (12–14). Tyto změny korelují se závažností alkoholového poškození jater i s intenzitou psychiatrických symptomů.
Vedle bakteriální složky je u AUD významně narušen také mykobiom (zastoupení kvasinek v mikrobiotě). Alkoholici vykazují zvýšené zastoupení kvasinek rodu Candida, Pichia a Debaryomyces, jejichž buněčné stěny a metabolity mohou aktivovat imunitní odpověď a přispívat k endotoxémii (15,16). Změny byly popsány rovněž ve střevním viromu, přičemž alterace bakteriofágů mohou dále destabilizovat mikrobiální ekosystém (17).
Důležitým klinickým poznatkem je skutečnost, že část těchto změn je reverzibilní. Studie sledující pacienty po období abstinence prokázaly částečné obnovení mikrobiální diverzity, což naznačuje, že mikrobiom může představovat terapeutický cíl (18). Nicméně u části pacientů dysbióza přetrvává, což může vysvětlovat dlouhodobě zvýšené riziko relapsu.
3. Metabolity střevního mikrobiomu a chronická konzumace alkoholu
Změny ve složení mikrobioty u osob s AUD mají přímý funkční dopad prostřednictvím změněné produkce mikrobiálních metabolitů, které se podílejí na regulaci imunitních, metabolických a neurobiologických procesů.
3.1. Mastné kyseliny s krátkým řetězcem
Krátké mastné kyseliny (short-chain fatty acids, SCFA), zejména acetát, propionát a butyrát, vznikají fermentací nestravitelných polysacharidů střevními bakteriemi. SCFA hrají klíčovou roli v udržení integrity střevní bariéry, regulaci imunitní odpovědi a modulaci epigenetických procesů (19). U pacientů s AUD byly opakovaně zjištěny snížené hladiny SCFA v kombinaci s redukcí bakterií schopných jejich produkce (20).
Nedostatek SCFA vede k oslabení těsných spojení (tight junctions) střevního epitelu, což zvyšuje propustnost střeva a usnadňuje translokaci bakteriálních produktů do systémové cirkulace (21). Acetát navíc vstupuje do centrálního nervového systému, kde ovlivňuje histonovou acetylaci a expresi genů spojených s neuroplasticitou, včetně BNDF (brain-derived neurotrophic factor) (22). Tyto mechanismy mohou mít přímý vztah k poruchám nálady a kognitivním dysfunkcím u AUD.
3.2. Metabolity tryptofanu
Tryptofan je esenciální aminokyselina, jejíž metabolismus je významně ovlivňován střevní mikrobiotou. U AUD dochází k posunu metabolismu tryptofanu směrem ke kynureninové dráze, což vede ke zvýšené produkci neurotoxických metabolitů, zejména chinolinové kyseliny (23,24). Tento proces je podporován aktivací enzymu indoleamin-2,3-dioxygenázy (IDO1) v důsledku chronického zánětu.
Kynureninové metabolity mohou aktivovat receptory kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDA), zvyšovat oxidační stres a přispívat k neurodegenerativním procesům. Současně dochází ke snížení dostupnosti tryptofanu pro syntézu serotoninu, což může vysvětlovat vysokou prevalenci depresivních a úzkostných poruch u pacientů s AUD (25).
3.3. Neurotransmitery
Střevní mikrobiota se podílí na regulaci neurotransmiterových systémů, které jsou zásadní pro patofyziologii závislosti. Serotonin je z více než 90 % produkován v gastrointestinálním traktu a jeho syntéza je ovlivňována mikrobiálními signály (26). Alkoholová dysbióza vede k narušení této regulace, což má dopad na náladu, impulzivitu a stresovou reaktivitu.
Podobně je ovlivněn systém GABA, hlavního inhibičního neurotransmiteru CNS. Některé střevní bakterie jsou schopny konvertovat glutamát na GABA; jejich úbytek u AUD může přispívat k neuronální hyperexcitabilitě a zvýšené úzkosti, typické pro abstinenční stavy (27).
3.4. Žlučové kyseliny
Střevní mikrobiota se významně podílí na metabolismu žlučových kyselin. Alkohol mění jejich složení i signalizační funkce prostřednictvím receptorů FXR a TGR5. Změněné spektrum žlučových kyselin může podporovat zánět, ovlivňovat metabolismus lipidů a zvyšovat toxicitu acetaldehydu (28). Tyto mechanismy propojují střevní dysbiózu s jaterním i mozkovým poškozením.
4. Mechanismy neurozánětu zprostředkované střevem a chronická konzumace alkoholu
4.1. Narušení bariéry střeva
Jedním z klíčových mechanismů propojujících střevo a mozek u AUD je narušení střevní bariéry. Alkohol a jeho metabolity poškozují epiteliální buňky, snižují expresi proteinů těsných spojů a zvyšují oxidační stres (29). Výsledkem je zvýšená propustnost střevní stěny a průnik bakteriálních endotoxinů, zejména lipopolysacharidu (LPS), do systémové cirkulace.
4.2. Toll-like receptory
LPS a další mikrobiální produkty aktivují Toll-like receptory (TLR), zejména TLR4, které hrají klíčovou roli v iniciaci imunitní odpovědi. Aktivace TLR v periferních i centrálních imunitních buňkách vede k produkci prozánětlivých cytokinů a k neurozánětu (30). Experimentální studie ukazují, že inhibice TLR4 snižuje alkoholové pití a neurozánětlivé změny v mozku (31).
4.3. Buňky glie a neuroimunitní funkce
Mikroglie a astrocyty představují hlavní efektorové buňky neuroimunitní odpovědi. Chronická expozice alkoholu vede k jejich aktivaci, zvýšené produkci cytokinů a narušení synaptické plasticity (32). Jak ukazují studie na germ-free modelech, střevní mikrobiota přitom hraje zásadní roli ve vývoji a regulaci glie (33).
5. Možnosti ovlivnění střevního mikrobiomu u alkoholismu
Rostoucí poznání role mikrobiomu u závislosti na alkoholu otevřelo nové terapeutické perspektivy. Probiotika, prebiotika a synbiotika mohou zlepšovat střevní bariéru a modulovat imunitní odpověď. Klinické studie naznačují, že některé probiotické kmeny mohou snižovat craving a zlepšovat psychický stav pacientů s AUD (34). Například fekální mikrobiální transplantace představuje experimentální, avšak slibný přístup, který v pilotních studiích vedl ke zlepšení mikrobiální diverzity i klinických symptomů (35).
6. Závěr
Dostupné důkazy jednoznačně ukazují, že osa střevo–mozek představuje klíčový patofyziologický mechanismus u AUD. Alkoholická dysbióza, změny mikrobiálních metabolitů, narušení střevní bariéry a následný neurozánět významně přispívají k rozvoji závislosti, psychiatrických komorbidit a relapsu. Cílené ovlivnění střevního mikrobiomu představuje perspektivní doplněk současné léčby (ale v jistém smyslu i prevence) závislosti na alkoholu. Další kvalitní studie zaměřené na tato témata přinesou upřesnění uplatnění těchto aplikací, ať už jde o probiotika, prebiotika nebo synbiotika.
Seznam literatury
1. Shukla PK, Hsu TM. Alcohol use disorder and the gut–brain axis: A narrative review of the role of gut microbiota and implications for treatment. Microorganisms. 2025;13:67–95.
2. Grant BF, Goldstein RB, Saha TD et al. Epidemiology of DSM-5 Alcohol Use Disorder: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions III. JAMA Psychiatry. 2015;72(8):757–766.
3. Rehm J, Shield KD, Gmel G et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet. 2017;390(10099):1015–1035.
4. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM et al. The microbiota–gut–brain axis. Physiological Reviews. 2019;99(4):1877–2013.
5. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. Journal of Clinical Investigation. 2015;125(3):926–938.
6. Dinan TG, Cryan JF. Gut–brain axis in 2016: Brain–gut–microbiota axis – mood, metabolism and behaviour. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2017;14(2):69–70.
7. Sampson TR, Mazmanian SK. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host & Microbe. 2015;17(5):565–576.
8. Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nature Reviews Microbiology. 2012;10(11):735–742.
9. Leclercq S, De Saeger C, Delzenne N et al. Role of intestinal permeability and inflammation in the biological and behavioral control of alcohol-dependent subjects. Brain, Behavior, and Immunity. 2014;38:105–115.
10. Leclercq S, Matamoros S, Cani PD et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2014;111(42):E4485–E4493.
11. Bajaj JS, Kakiyama G, Savidge T et al. Antibiotic-associated disruption of microbiota composition and function in cirrhosis. Gut. 2018;67(9):1626–1637.
12. Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology. 2012;302(9):G966–G978.
13. Chen P, Schnabl B. Host–microbiome interactions in alcoholic liver disease. Gut and Liver. 2014;8(3):237–241.
14. Bull-Otterson L, Feng W, Kirpich I et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome. Scientific Reports. 2013;3:3032.
15. Yang AM, Inamine T, Hochrath K et al. Intestinal fungi contribute to development of alcoholic liver disease. Journal of Clinical Investigation. 2017;127(7):2829–2841.
16. Bajaj JS, Liu EJ, Kheradman R et al. Fungal dysbiosis in cirrhosis. Gut. 2018;67(6):1146–1154.
17. Reyes A, Haynes M, Hanson N et al. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature. 2010;466(7304):334–338.
18. Leclercq S, Forsythe P, Bienenstock J et al. Withdrawal-induced anxiety in alcohol-dependent subjects is associated with increased intestinal permeability. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2012;36(10):1770–1776.
19. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P et al. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–1345.
20. Blaut M. Gut microbiota and energy balance: role in obesity. Proceedings of the Nutrition Society. 2015;74(3):227–234.
21. Fukui H. Increased intestinal permeability and decreased barrier function: Does it really influence the risk of inflammation? Inflammation and Regeneration. 2016;36:6.
22. Soliman ML, Rosenberger TA. Acetate supplementation increases brain histone acetylation and inhibits histone deacetylase activity. Journal of Neurochemistry. 2011;116(4):559–571.
23. Schwarcz R, Stone TW. The kynurenine pathway and the brain: Challenges, controversies and promises. Neuropharmacology. 2017;112:237–247.
24. Badawy AA. Tryptophan metabolism, disposition and utilization in pregnancy. Bioscience Reports. 2015;35(5):e00261.
25. Myint AM, Kim YK. Network beyond IDO in psychiatric disorders: Revisiting neurodegeneration hypothesis. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2014;48:304–313.
26. Yano JM, Yu K, Donaldson GP et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015;161(2):264–276.
27. Strandwitz P, Kim KH, Terekhova D et al. GABA-modulating bacteria of the human gut microbiota. Nature Microbiology. 2019;4(3):396–403.
28. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria. Journal of Lipid Research. 2006;47(2):241–259.
29. Bishehsari F, Magno E, Swanson G et al. Alcohol and gut-derived inflammation. Alcohol Research: Current Reviews. 2017;38(2):163–171.
30. Szabo G, Petrasek J. Gut–liver axis and sterile signals in the development of alcoholic liver disease. Alcohol and Alcoholism. 2017;52(4):414–424.
31. Alfonso-Loeches S, Pascual-Lucas M, Blanco AM et al. Pivotal role of TLR4 receptors in alcohol-induced neuroinflammation. Journal of Neuroscience. 2010;30(24):8285–8295.
32. Crews FT, Vetreno RP. Neuroimmune basis of alcoholic brain damage. International Review of Neurobiology. 2014;118:315–357.
33. Erny D, Hrabe de Angelis AL, Jaitin D et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia. Nature Neuroscience. 2015;18(7):965–977.
34. Kirpich IA, Solovieva NV, Leikhter SN et al. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury. Alcohol. 2008;42(8):675–682.
35. Bajaj JS, Gavis EA, Fagan A et al. A randomized clinical trial of fecal microbiota transplant for alcohol use disorder. Hepatology. 2021;73(5):1688–1700.
Autor
