8.10.2007 Na 14. kongresu Evropské společnosti pro klinickou onkologii, který se konal koncem září 2007 v Barceloně, byly prezentovány výsledky studií účinnosti a bezpečnosti přípravku Erbitux (cetuximab) v onkologické léčbě. Prezentované výsledky představují naději pro pacienty s metastázujícím kolorektálním karcinomem a spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Cetuximab (Erbitux, Merck) je protinádorové léčivo - první klinicky využívaná monoklonální protilátka působící specificky na receptor tzv. epidermálního růstového faktoru (EGFR). Cetuximab zabraňuje růstovému faktoru ve vazbě na receptor a tím působí proti růstu buněk některých druhů nádorů i proti vzniku metastáz.

Cetuximab je distribuován mimo USA a Kanadu společností Merck a je v současnosti v České republice indikován v kombinaci s irinotekanem l léčbě pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem (s expresí EGFR) po selhání léčby monoterapie irinotekanem. Dále je cetuximab indikován pro léčbu spinocelulárního (dlaždicového) karcinomu hlavy a krku v kombinaci s radioterapií.

Uvádíme výsledky prezentovaných studií.

 

Metastázující kolorektální karcinom – léčba první linie

Klinická studie CAIRO 2, jíž se zúčastnilo přes 700 pacientů, potvrdila bezpečnost použití Erbituxu v kombinaci s capecitabinem, oxaliplatinou a bevacizumabem u pacientů s metastázujícím kolorektální karcinomem, kteří dosud nebyli léčeni (tzv. léčba první linie). Tato zjištění jsou značně povzbuzující ve světle nedávno publikované studie obdobného zaměření, zkoumající jinou monoklonální protilátku - tato studie musela být zastavena z důvodu neúměrně vysokého zdravotního rizika způsobeného zvýšenou toxicitou této látky bez jakéhokoli zvýšení efektivity léčby.(1)

Prof. C.J.A Punt z Medicínského centra z Radboud University v nizozemském Nijmegenu komentoval nová data takto: „Jde o významné výsledky, protože bezpečnost Erbituxu a možnost používat lék v kombinaci s ostatními léky jsou dva nezbytné předpoklady pro další rozvoj léčby s použitím protilátek proti EGFR v léčbě metástazujícího kolorektálního karcinomu.“

Mezinárodní randomizovaná studie CRYSTAL^a (klinická studie III. fáze), jíž se zúčastnilo přes 1000 pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem, ukázala statisticky významný nárůst počtu pacientů, u nichž se podařilo další postup choroby zastavit a díky tomu přežili. Počet těchto pacientů byl významně vyšší ve skupině, v níž se používal Erbitux spolu s kombinací léčiv označovanou zkratkou FOLFIRI (kyselina listová, fluorouracil, irinotecan), oproti skupině, v níž byla používána pouze kokmbinace FOLFIRI. Ještě důležitější je ta skutečnost, že byl zaznamenán celkem 15procentní pokles rizika růstu nebo rozšíření metastázujícího kolorektálního karcinomu. Studie rovněž ukázala, že použití Erbituxu významně zvyšuje responsivitu (zmenšení objemu tumoru o 50 procent a více) - 47% ve skupině Erbitux/FOLFIRI oproti 39% ve skupině používající pouze FOLFIRI. Vedle toho ve skupině užívající kombinaci Erbitux/FOLFIRI se projevil trojnásobný počet úplné regrese nemoci oproti skupině užívající pouze FOLFIRI.

„Výsledky studie naznačují, že cetuximab představuje potenciální léčbu první linie pro pacienty s metastázujícím kolorektálním karcinomem,“ prohlásil Eric Van Cutsem, MD, PhD, profesor Fakultní nemocnice Gasthuisberg v belgické Lovani a hlavní autor studie. „Soudě podle těchto zjištění může kombinace Erbitux/FOLFIRI nabídnout pacientům skutečnou naději na vyléčení, neboť může umožnit dostatečné zmenšení objemu nádoru pro následnou kompletní resekci.“

Studie CRYSTAL je klíčovou studií, která umožňuje, aby společnost Merck Serono mohla podat žádost Evropské lékařské agentuře (European Medicines Agency, EMEA) o rozšíření licence pro produkt Erbitux na léčbu první linie u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem.

Metastázující kolorektální karcinomem - léčba třetí linie, predikce účinnosti, biomarkery

Dále byla předložena data dokazující význam biomarkerů umožňujících stanovit pro individuálního pacienta tu nejúčinnější léčbu. Tyto údaje dále zdůrazňují prospěšnost cílených terapií. Na konferenci ASCO, která se konala dříve v letošním roce, byla prezentována data o pacientech léčených Erbituxem, která naznačují potenciální význam genu K-RAS jakožto prediktivního biomarkeru. Retrospektivní analýza dat o genu K-RAS ukázala, že u pacientů bez mutace K-RAS (tzv. divoký typ K-RAS) vedla kombinace Erbituxu a irinotecanu v léčbě třetí linie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem k přežití bez progrese 34 týdnů oproti 12 týdnům u pacientů s mutací K-RAS.(2) U pacientů bez mutace K-RAS lze proto očekávat dobrou odpověď na tento typ léčby. Nepochybně bude zapotřebí dalšího zkoumání, aby bylo možné lépe pochopit roli nejrůznějších biomarkerů při určování léčby kolorektálního karcinomu.

Další data potvrdila konstantní účinnost Erbituxu při léčbě kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří již byli předtím léčeni. Data získaná ze studie III. fáze EPIC^b, jež porovnávala léčbu kombinací Erbituxem/irinotecan s léčbou, při níž byl použit irinotecan v monoterapii, a to u pacientů trpících kolorektálním karcinomem, u nichž nezabrala léčba první linie na bázi oxaliplatiny, ukázala, že obohacení léčby o Erbitux vedlo k významně vyšší léčebné odpovědi (16,4 % v. 4,2 %, p<0,0001) a výrazně snížilo riziko další progrese nádorového onemocnění. Díky lepší kontrole nemoci se výrazně zvýšila kvalita života pacientů léčených kombinací s Erbituxem. Při použití analytických nástrojů pro měření kvality života (QLQ-EORTC C30) vykázala léčba Erbituxem významné zlepšení v 10 z 15 symptomových škál, a to včetně bolesti (p<0,0001), nevolnosti (p<0,0001) a celkového pocitu zdraví (p=0,047).

„Data získaná ze studie EPIC ukazují, že u pacientů, jímž byl podáván Erbitux, došlo k výraznému zmenšení objemu nádoru a prodloužila se doba přežití bez další progrese onemocnění. Nově získaná data jsou velice povzbudivá, neboť ukazují, že Erbitux je klinickým přínosem, a to jak z hlediska subjektivních, tak objektivních parametrů,“ prohlásil vedoucí výzkumu profesor Alberto Sobrero z Ospedale San Martino v italském Janově. „U pacientů trpících metastázujícím kolorektálním karcinomem je důležité, že cílená terapie jim přináší i zlepšení subjektivního pocitu.“

Data získaná z evropské studie MABEL^c ukazují, že druh léčiv přidávaných k onkologické léčbě u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem může mít dopad na výskyt reakcí na infúzi (infusion-related reactions, IRRs), jež jsou spojovány s léčbou využívající Erbitux a irinotecan. Data ukazují, že přidání kortikosteroidů k antihistaminikům může snížit IRRs na 1 procento, aniž – což je významný údaj – by se tím nějak oslabila efektivnost boje proti nádoru.

Studie LABEL^d uskutečněná v Latinské Americe potvrdila léčebný potenciál Erbituxu u dříve intenzivně léčených pacientů, z nichž plných 24 procent absolvovalo tři nebo více typů terapií zaměřených na metastazující kolorektální karcinom. V této studii, která zkoumala pouze účinek Erbituxu v kombinaci s irinotecanem, bylo dosaženo léčebné odezvy u 27 procent pacientů, průměrné doby přežití bez další progrese choroby více než 4 měsíce a celkové průměrné doby přežití 9,7 měsíce, což potvrzuje účinnost Erbituxu, jak jej vykázaly předchozí studie. Výsledky studií MABEL a LABEL pak potvrzují nálezy předchozí studie BOND, na jejímž základě získal Erbitux svou aktuální registraci.

Studie zvyšování dávek a alternativního dávkování při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu

Předložená studie 045 se zaměřila na bezpečnost a účinnost Erbituxu v případech, že byl lék podáván ob týden. Výsledky ukazují, že je možné podávat bezpečně Erbitux každé dva týdny v dávce 500mg/m².
Data získaná ze studie EVEREST^e ukazují, že pokud je dávkování upraveno podle reakcí kůže, je možné dosáhnout u pacienta lepší odezvy. Studie zkoumala účinek zvyšování dávek Erbituxu u pacientů trpících kolorektálním karcinomem, u nichž nedocházelo k žádným nebo jen mírným reakcím kůže při léčbě standardní dávkou Erbituxu (250mg/m2) po dobu třech týdnů. Studie prokázala, že postupné zvyšování dávek až na 500mg/m² týdně může mít pozitivní dopad na vývoj nádoru u pacientů, kteří při standardním dávkování žádnou odezvu nevykazovali.

„Tyto studie léčby metastázujícího kolorektálního karcinomu nám přinesly značný objem dat, včetně údajů o pacientech, u nichž byla úspěšnost nižší než 0 a 1, což na znamená, že tyto údaje skutečně věrně odrážejí denní praxi lékařů léčících karcinom,“ prohlásil viceprezident pro onkologii společnosti Merck Serono dr. Wolfgang Wein. „Jsme nicméně velice potěšeni povzbudivými výsledky, které Erbitux dosáhl při léčbě tumorů různých typů. Tyto výsledky výrazně pomohou naší celkové strategii v onkologii, jíž je vyvíjení nových, konkrétně zacílených terapií a zlepšování možností léčby pro onkologické pacienty.“

V Evropě onemocní karcinomem tlustého střeva nebo konečníku každý rok přes 370 000 lidí, což představuje plných 13 procent všech případů rakoviny. Každý rok tomuto onemocnění podlehne na 200 000 osob.(4) Zhruba 25 procent všech pacientů přichází k lékaři až ve fázi metastázování.(5) Pouhých pět procent pacientů trpících metastazujícím kolorektálním karcinomem přežije dobu pěti let.(6)

 

Spinocelulární (dlaždicový) karcinom hlavy a krku

Erbitux v kombinaci s chemoterapií na bázi cisplatiny nebo carboplatiny jako léčby první linie se rovněž ukázal jako účinný a zajistil delší dobu přežití pacientům trpícím recidivujícím a/nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, který se obecně velice obtížně léčí. Studie EXTREME^f fáze III, která proběhla v Evropě, se zúčastnilo více než 400 pacientů, přičemž jedna skupina pacientů byla léčena Erbituxem v kombinaci s cisplatinou nebo carboplatinou a druhá pak léčbou využívající pouze platinové léčby. Pacienti užívající Erbitux vykazovali mnohem lepší odezvu na léčbu, téměř dvojnásobně se prodloužila doba progrese nádoru a významně se prodloužila celková doba přežití (10,1 měsíců oproti 7,4 měsíců bez Erbituxu). Tato studie představuje významný průlom – je to vůbec poprvé za posledních pětadvacet let, co byl u takové skupiny pacientů ve studii fáze III prokázán nárůst doby přežití. Vedoucí této studie, profesor J. Vermorken z onkologického oddělení Fakultní kliniky antverpské univerzity, k dosaženým výsledkům řekl: „Tyto výsledky jistě přinesou značnou naději pacientům, kteří po tolik let měli jen málo důvodů k optimismu. Poprvé za pětadvacet let můžeme pacientům nabídnout léčbu, která se ukázala jako účinná s ohledem na zvyšování doby přežití, aniž by nějak významně ovlivnila kvalitu života. Erbitux je skutečně průlomovou léčbou pro tento typ karcinomu.“

Karcinom hlavy a krku se může vyskytnout v epiteliálních buňkách jakékoli tkáně nebo orgánu v oblasti hlavy a krku s výjimkou očí, mozku, uší, štítné žlázy a jícnu. Většina karcinomů hlavy a krku se vyskytuje v ústní dutině (43 procent), dále v hltanu (33%) a hrdle (24%).(7) Odhaduje se, že v Evropě se za rok vyskytne kolem 140 000 případů karcinomu hlavy a krku, z nichž přes 65 000 končí smrtí.(8) V současné době činí doba přežití u pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem zhruba šest měsíců.(9)

 

O ERBITUXU

ERBITUX je vysoce aktivní monoklonální protilátka IgG1, jež se cíleně váže na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Jakožto monoklonální protilátka funguje Erbitux na jiném principu nežli standardní neselektivní chemoterapie, a to v tom ohledu, že se cíleně váže na EGFR. Toto vázání zabraňuje aktivaci receptory a následnému vytvoření cesty pro přenos, díky čemuž je omezena invaze buněk nakažených karcinomem do dalších tkání a rozšíření nádoru na další místa. Vědci se rovněž domnívají, že látka dokáže rušit regenerativní schopnosti rakovinových buněk napravovat škody napáchané na nádoru chemoterapií a radioterapií a dokáže zabránit tvorbě nových krevních nádob v nádoru, což vše vede k potlačení růstu nádoru. Asi nejčastěji uváděným vedlejším efektem Erbituxu je jisté zhrubnutí pokožky, které připomíná akné a které je vnímáno jako známka dobré reakce na terapii. Zhruba u 5 procent pacientů se může vyskytnout hypersenzitivita, přičemž zhruba polovina těchto reakcí je velice senzitivních. 

Erbitux již získal registraci v 68 zemích světa. Pro léčbu kolorektálního karcinomu byla látka dosud schválena v 67 zemích, v některých zemích v kombinaci s irinotecanem, v jiných (včetně USA) i pro monoterapii. Vedle toho byl Erbitux v kombinaci s radioterapií schválen jako lřípravek pro léčbu dlaždicových karcinomů hlavy a krku v 60 zemích, v některých zemích i jako monoterapie.


O společnosti Merck

Společnost Merck KGaA sídlící v německém Darmstadtu je držitelem licence na distribuci léku Erbitux mimo území Spojených států a Kanady. Tuto licenci koupila v roce 1998 od společnosti ImClone Systems Incorporated of New York. V Japonsku drží tyto dvě společnosti exkluzivní práva společně. Společnost Merck KGaA dlouhodobě usiluje o rozvoj léčby onkologických onemocnění a v současné době zkouší nové terapie v oblasti cílené léčby, jakou je použití přípravku Erbitux při léčbě kolorektálního karcinomu, dlaždicového karcinomu hlavy, krku nebo nemalobuněčného karcinomu plic.

Společnost Merck KGaA rovněž zkoumá léčby dalších forem rakoviny, například léčbu přípravkem Stimuvax (dříve označovaným jako vakcína BLP25) při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu. FDA udělila vakcíně statut fast-track v září 2004. Společnost Merck získala exkluzivní celosvětovou licenci od společnosti Biomira Inc. z kanadského Edmontonu s výjimkou území Kanady, kde společnosti práva sdílejí.

O divizi Merck Serono

Merck Serono je nová divize společnosti Merck pro výzkum malých molekul a biofarmaceutik. Byla založena po akvizici společnosti Serono a jejím sloučení s bývalou Etickou divizí společnosti Merck. Sídlo divize je ve Švýcarsku. Merck Serono se zaměřuje na výzkum, vývoj, výrobu a prodej originálních produktů, které mají pomoci pacientům, jejichž potřeby dosud nebyly řešeny. Americká odnož společnosti působí v Kanadě a Spojených státech pod názvem EMD Serono. Merck Serono nabízí přední značky při léčbě pacientů trpících rakovinou (Erbitux), roztroušenou sklerózou (Rebif), neplodností (Gonal-f), metabolickými a kardiometabolickými poruchami (Glucophage, Concor, Saizen, Serostim), lupénkou (Raptiva). Společnost každoročně investuje do výzkumu a vývoje miliardu eur a trvale usiluje o pokrok ve specializovaných oblastech, jako jsou neurologie a onkologie, přičemž nevynechává ani oblasti, jichž by se prováděný výzkum mohl potenciálně dotýkat, zejména pak oblasti autoimunity a zánětových chorob. Více informací : www.merckserono.net nebo www.merck.de .

 

Vysvětlení názvů studií:

a CRYSTAL: Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer

b EPIC: European Prospective Investigation of Cancer

c MABEL: Monoclonal Antibody ErBitux in a European Pre-License Study

d LABEL: Latin American ErBitux prE-License study

e EVEREST: Evaluation of Various ErBitux REgimens by means of Skin and Tumour biopsies

f EXTREME: ErbituX in first line Treatment of REcurrent or MEtastatic head & neck cancer

Literatura:

1. Amgen Press Release, March 22, 2007.

2. De Roock W et al. J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 4132.

3. Cunningham D, et al. Bowel Oncology with cetuximab antibody (BOND) study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22.

4. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005; 55: 72-108.

5. GLOBOCAN. http://www-dep.iarc.fr/

6. Argiris A et al. Cancer 2004; 101: 2222-2229.

7. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005; 55; 72-108.

8. GLOBOCAN. http://www-dep.iarc.fr/

9. Argiris A et al. Cancer 2004; 101: 2222-2229.