V posledních letech byly možnosti chemoterapie uvedených typů nádorů rozšířeny o řadu nových léčiv. Hledají se možnosti chemoterapie pro pacienty, u kterých dosavadní léčba není účinná, popřípadě nové možnosti léčby první linie. Mechanismem účinku těchto nových léčiv je často blokáda účinku cytokinů, které hrají roli v růstu nádorů. Mezi tato nová léčiva patří cetuximab, první klinicky využívaná monoklonální protilátka působící specificky na receptor tzv. epidermálního růstového faktoru (Erbitux, Merck Serono).

Charakteristika

Cetuximab je monoklonální protilátka proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Váže se na extracelulární doménu EGFR s vyšší afinitou než dva hlavní přirozené růstové faktory aktivující receptor: epidermální růstový faktor (EGF) a transformující růstový faktor a (TGF-a) a působí tak jako kompetitivní inhibitor jejich fyziologických účinků. Vazba cetuximabu na EGFR blokuje nitrobuněčnou signalizaci EGFR a vede na buněčné úrovni k inhibici proliferace, angiogeneze a dediferenciace, stimulaci apoptózy a prevenci tvorby metastáz. K dalším účinkům cetuximabu patří inhibice produkce angiogenních faktorů, zprostředkování buněčné cytotoxicity a synergické působení s chemoterapií a radioterapií. Je používán v kombinaci s irinotekanem pro léčbu pacientů s mCRC (s expresí EGFR) a pro léčbu dlaždicobuněčného (spinocelulárního) karcinomu hlavy a krku v kombinaci s radioterapií.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost cetuximabu byly ověřovány v řadě studií.1 Naposledy byly novější z nich shrnuty při příležitosti kongresu Evropské společnosti pro klinickou onkologii v roce 2007.2 Uvádíme informace o některých z těchto studií.

Cetuximab v terapii již léčených pacientů s mCRC

Údaje získané ze studie EPIC (European Prospective Investigation of Cancer), která porovnávala léčbu kombinací cetuximab/irinotekan s monoterapií irinotekanem u pacientů s mCRC, u nichž nebyla účinná léčba první linie na bázi oxaliplatiny, ukázaly, že obohacení léčby o cetuximab vedlo k významně vyšší léčebné odpovědi a výrazně snížilo riziko další progrese nádorového onemocnění. Díky lepší kontrole nemoci se signifikantně zvýšila kvalita života pacientů léčených kombinací s cetuximabem. Studie LABEL (Latin American ErBitux prE-License study) potvrdila léčebný potenciál cetuximabu u dříve intenzivně léčených pacientů s mCRC. V této studii, která zkoumala účinek cetuximabu v kombinaci s irinotekanem, bylo dosaženo léčebné odezvy u 27 % pacientů, průměrné doby přežití bez další progrese choroby více než 4 měsíce a celkové průměrné doby přežití 9,7 měsíce, což potvrzuje účinnost cetuximabu, jak ji vykázaly předchozí studie. Výsledky studií
MABEL a LABEL pak potvrzují nálezy předchozí studie BOND, na jejímž základě získal Erbitux svou aktuální registraci.

Cetuximab u dosud neléčených pacientů s mCRC

Klinická studie CAIRO 2, jíž se zúčastnilo přes 700 pacientů, potvrdila bezpečnost použití cetuximabu v kombinaci s kapecitabinem, oxaliplatinou a bevacizumabem u pacientů s mCRC, kteří dosud nebyli léčeni. Mezinárodní randomizované studie CRYSTAL (Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer), které se zúčastnilo přes 1 000 pacientů s mCRC, ukázala významný nárůst počtu pacientů, u nichž se podařilo postup choroby zastavit a díky tomu přežili – významně vyšší ve skupině, v níž se používal cetuximab s kombinací FOLFIRI (kyselina listová, fluorouracil, irinotekan), oproti skupině léčené pouze FOLFIRI. Cetuximab významně zvyšoval podíl odpovědí (zmenšení objemu tumoru minimálně o 50 %) a vedl k úplné regresi nemoci u trojnásobného počtu pacientů oproti skupině užívající pouze FOLFIRI. Výsledky naznačují, že cetuximab představuje pro pacienty s mCRC potenciální léčbu první linie a že kombinace cetuximab/FOLFIRI by mohla u některých pacientů umožnit dostatečné zmenšení objemu nádoru pro následnou kompletní resekci.

Cetuximab v terapii pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku

Kromě ověřeného použití kombinace cetuximabu s radioterapií byla ověřována účinnost cetuximabu v kombinaci s deriváty platiny u pacientů s recidivujícím či metastazujícím karcinomem hlavy a krku. Studie EXTREME (ErbituX in first line Treatment of REcurrent or MEtastatic head & neck cancer) se zúčastnilo více než 400 pacientů. Jedna skupina pacientů byla léčena cetuximabem v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou a druhá pouze deriváty platiny. Pacienti užívající kombinaci s cetuximabem vykazovali mnohem lepší odezvu na léčbu, téměř dvojnásobně se prodloužila doba do progrese nádoru a významně se prodloužila celková doba přežití.

Indikace

V kombinaci s irinotekanem k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje EGFR, po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan. V kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku.

Kontraindikace, nežádoucí účinky

Kontraindikací podání je známá závažná přecitlivělost na cetuximab. K nežádoucím účinkům patří nejčastěji kožní reakce. Většina reakcí se objeví během prvních tří týdnů léčby, po přerušení léčby nebo snížení dávkování příznaky obvykle ustupují. Dále se mohou vyskytnout reakce krátkodobé, zejména po první infuzi či v jejím průběhu, např. horečka, třesavka, nevolnost.

Dávkování a způsob podání

Erbitux je k dispozici ve formě roztoku pro injekční aplikaci (lahvička s 50 ml roztoku/100 mg cetuximabu). Podává se jednou týdně, úvodní dávka je 400 mg/m2, další dávky po 250 mg/m2. U pacientů s mCRC se dávkování současně podávaného irinotekanu řídí podle informací uvedených k tomuto léčivému přípravku. U pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku se doporučuje zahájit terapii cetuximabem týden před radiační terapií a pokračovat do jejího ukončení.

Literatura

1. Vincezi B, Santini D, Tonini G. Cetuximab: from biology to the care of colorectal cancer patients. Future Oncol 2007;3:497–499.
2. Cetuximab news from ECCO. Inpharma 2007;1(1608):12.

Poznámka

Statut přípravku: léčivý přípravek, vázaný na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz číselník VZP. Profil přípravku zpracován kolektivem autorů vedeným MUDr. Pavlem Kostiukem, CSc., s využitím odborné literatury a SPC dle poslední revize.