22.3.2004 Vývoj imunitního systému je fascinující oblastí, která přináší neobvyklým tempem nové poznatky, jež umožňují rozpoznat vývojové poruchy imunity a pomáhají zpřesňovat diagnostiku těchto onemocnění. Sdělení zdůrazňuje vývojová hlediska, která v průběhu dětství i během života ovlivňují klinické projevy poruch imunity, a diagnostiku a léčbu těchto poruch.

Ontogeneze imunity

Imunitní systém je pozoruhodný obranný mechanismus, který je ve své nejvíce vyvinuté formě přítomen až u vyšších obratlovců. Určité primitivní způsoby obrany nalezneme téměř u všech forem života, nicméně až v posledních stadiích vývoje dosahuje imunitní systém fascinujících možností rozlišení mezi miliardami antigenů, s nimiž se neustále setkává. Tato schopnost rozlišení je úzce spojena s nutností rozhodování, jakým směrem se bude ubírat následná imunitní reakce organismu. Funkce imunitního systému se během fylogeneze vyvíjely a upřesňovaly a v současné době jsou mnohočetné - od obrany organismu proti infekci až k nutnosti neustálého reagování imunity na škálu vnitřních i vnějších podnětů, včetně složitých pochodů tolerance a obrany proti nádorům. Avšak z hlediska vývojového hraje hlavní úlohu schopnost obrany proti celému světu patogenních mikroorganismů, se kterými se neustále setkáváme. Důležitost funkce imunitního systému je demonstrována na příkladech chyb přírody, vrozených poruch imunity s chyběním jedné či více složek imunitního systému, na kterých se soustavně poučujeme o fascinující plastičnosti a schopnostech imunity. S nebývalou silou nám byl význam imunitního systému připomenut z historického hlediska velmi nedávno - při vzplanutí celosvětového problému spojeného s nemocí AIDS.
Imunitní systém se dělí na dvě hlavní složky, a to imunitu vrozenou a imunitu získanou.

Získaná imunita

V současné době máme více informací o imunitě získané. Informace mohou částečně zodpovědět, jak je imunitní systém připraven reagovat s nepředstavitelným množstvím různých molekul rozličných patogenů, a jak je navíc schopen vyrovnat se s měnící se škálou těchto patogenů u neustále mutujících mikroorganismů. Byly objeveny pochody genetické rekombinace a vytvoření celého repertoáru antigenních receptorů na B- i T-lymfocytech, které nyní známe pod jmény BCR (B-cell receptor) a TCR (T-cell receptor). Dále byly objeveny možnosti zpracování antigenu rozpoznaného BCR a TCR ve spolupráci s dalšími molekulami imunitního systému, a především v těsné souvislosti s molekulami HLA. Tyto pochody nám přiblížily mechanismy, jakými je nastolena a udržována imunitní paměť. Hlavním omezením je zcela základní princip, že adaptivní imunita není většinou schopna rozpoznat své cílové antigeny přímo, bez jejich předchozího zpracování prostřednictvím vrozené imunity. Dalším výrazným omezením jinak úžasné, přesné a výkonné imunitní odpovědi je čas, který je nutný k jejímu rozvoji. Dostáváme se tedy oklikou ke dlouho opomíjené, ale zásadně důležité větvi imunity vrozené.

Vrozená imunita

Mechanismy vrozené imunity jsou v určitém rámci známy již velmi dlouho. Procesy fagocytózy byly Mečnikovem popsány již před více než stoletím, další bádání však bylo zastíněno studiem imunity získané. V současné době se situace téměř obrací a stáváme se svědky objevů v oblasti vrozené imunity. Tyto objevy jsou většinou v přímé souvislosti s rozpoznáváním a zpracováním mikroorganismů a dávají nám obraz toho, jak imunitní systém funguje jako celek. Právě nespecifická, vrozená imunita je tou větví, která se poprvé setká s mikroorganismem, či všeobecně antigenem, na který je třeba reagovat. Prvotní zpracování pomocí mechanismů vrozené imunity potom určí, jakým směrem se bude ubírat imunitní odpověď a jak se bude zapojovat imunita získaná. Příkladem nových objevů na tomto poli mohou být receptory nazývané toll-like (TLR), které samy patří do celé skupiny receptorů rozeznávajících mikroorganismy na základě jejich uspořádání, vzorů jejich molekulárních znaků. V imunologické literatuře se již nyní běžně setkáváme s pojmy, které jsou důležité pro první rozpoznání, a tím i pro další směr imunitní odpovědi vůči danému mikroorganismu: pathogen-associated molecular patterns (PAMP), molekulární strukturální komponenty, a pattern-recognition receptors (PRR), příslušné receptory, jimiž jsou tyto komponenty rozpoznány. I tyto objevy nám dávají pocítit, jak novou a rozvíjející se disciplínou je imunologie, neboť pole definovaných poruch imunity se rozrůstá a již v současné době můžeme uvažovat o poruchách v těchto oblastech.
Vedle objevů na úrovni jednotlivých molekul se v posledních letech obrací pozornost i k zásadním všeobecným otázkám zaměřeným na podstatu funkce imunitního systému a na vývojová hlediska. Setkáváme se s novými názory na vznik a rozvoj onemocnění, jako jsou například celosvětově hrozivě přibývající onemocnění alergická. Ukazuje se, že vystavení organismu jednotlivým antigenům či alergenům musí být v jasné časové souvislosti s vývojem imunitního systému. Dostáváme se do nečekaných situací, kdy se zdá výhodnější vystavit děti expozici některým alergenům v nejranějším stadiu vývoje, a zabránit tak rozvoji onemocnění v pozdějším věku. Rozvoj úrovně znalostí vede v některých směrech ke zcela opačným léčebným postupům a doporučením, než na jaká jsme byli zvyklí po dlouhá léta.
Všechny objevy na poli imunologie jsou tak výzvou k jasné diagnostice a racionální léčbě poruch imunity.

Poruchy ve vývoji imunity - primární imunodeficience

V současné době jsou již klasickými onemocněními primární imunodeficience. Všechna tato onemocnění jsou náhodnými, v přírodě vzniklými poruchami ve vývoji imunitního systému a dávají nám nahlédnout do mechanismů, jež zprostředkují funkci imunitního systému. Primární imunodeficience jsou doménou pediatrie, neboť se jedná o choroby vrozené, jež se klinicky projeví nejčastěji v dětství. Jsou poměrně vzácné a dělí se do několika základních kategorií: na humorální, buněčné a kombinované, deficity fagocytózy a deficity komplementu. Cílem tohoto článku je zdůraznit hledisko vývojové a to, jak se poruchy ve vývoji imunitního systému promítají do klinických projevů pacientů s imunodeficiencí.

Časné projevy vrozených vývojových poruch imunity

Záhy po narození a v novorozeneckém věku se mohou projevit nejtěžší imunodeficience, postihující rychle reagující vrozenou větev imunity nebo hluboce zasahující mechanismy buněčné imunity. První projevy očekáváme v tomto věku u fagocytárních deficiencí. Fagocytární systém je velmi důležitý v okamžiku narození, což je z hlediska imunitního stav, kdy plod opouští sterilní prostředí dělohy a je nadále nucen reagovat na mikroorganismy vnějšího prostředí. V této situaci je nutná okamžitá, rychlá imunitní reakce, většinou zprostředkovaná právě nespecifickou imunitou. Novorozenecký imunitní systém se sice nachází ve stavu, kdy je vybaven všemi nezbytnými základními mechanismy, je však zcela nezkušený. Neutrofilní granulocyty novorozenců nedosahují ve svých schopnostech fagocytózy buněk starších dětí a dospělých, a proto je v tomto rozhodujícím stadiu novorozeneckého věku tento přechodný deficit nahrazen zvýšením počtu těchto buněk v cirkulaci. Vrozené deficity funkce granulocytů se tedy mohou projevit velmi časně, většinou hnisavými komplikacemi s predilekcí na ranných plochách, jako je ta po snesení pupečníku. Mohou se dále projevit hnisáním na kůži, ale i v lymfatických uzlinách, dále osteomyelitidami a vzácně abscesy orgánů či jinými, převážně purulentními komplikacemi. Podle povahy deficitu fagocytózy se mohou lišit i klinické projevy. Společnými pro deficity v této oblasti jsou většinou časný začátek obtíží a často komplikace BCG vakcinace v místě aplikace i v regionálních lymfatických uzlinách.
Novorozenecký a kojenecký věk je také dobou, kdy se klinicky manifestují nejtěžší poruchy imunity, spadající pod kategorii buněčných a kombinovaných imunodeficiencí. Tyto choroby se souhrnně nazývají SCID: severe combined immune deficiency. Jsou to onemocnění těžce postihující imunitní systém komplexně, vzniklé na podkladě genetické poruchy některé z klíčových molekul specifické imunity. Jejich společným znakem je porucha ve vývoji některé z lymfocytárních řad. Ve většině případů je tato porucha provázena i těžkou lymfopenií - velmi přínosným údajem dostupným vyšetření, který v časných stadiích může přispět k našemu diagnostickému pátrání. Klasifikace onemocnění SCID se bouřlivě vyvíjí v souvislosti s objevy v oblasti specifické imunity. V současné době je známa celá řada molekul, jejichž chybění vede k rozvoji těžké kombinované imunodeficience. Při diagnostice těchto onemocnění je z důvodů přesné diagnostiky, možné budoucí prenatální diagnostiky i z důvodů léčby snaha dobrat se konkrétní molekuly, jež je podstatou imunodeficience.
V novorozeneckém věku se většinou projevuje specifická porucha imunity, nazývaná souhrnně syndrom diGeorge, nebo ještě obecněji CATCH 22. Syndrom diGeorge je podmíněn embryonální poruchou vývoje 3. a 4. žaberní výchlipky, vedoucí k malformacím srdce a velkých cév, k poruše vývoje parathyreoidáních žláz a k poruše vývoje thymu. Projevy v novorozeneckém věku jsou většinou dramatické, avšak jejich příčinou v tomto věku není imunodeficience, ale srdeční vada či hypoparathyreóza. Porucha imunity nebývá tak hluboká, jak by se dalo u absence thymu očekávat, a u většiny dětí se při pečlivém sledování a léčení interkurentních infekcí s věkem mírně upravuje.

Projevy poruch imunity OBjevující se s časovým odstupem

S projevy poruch imunity v humorálním systému se většinou setkáváme až později, v kojeneckém věku či v průběhu dětství a dospívání. Tato skutečnost je přímým odrazem vývoje imunitního systému, který je v oblasti humorální větvě imunitního systému znám již poměrně dlouho. Vývoj humorální imunity ve spojení s deficiencemi této větve imunity je z hlediska historie klinické imunologie zcela specifickou událostí, protože právě popisem agamaglobulinémie v roce 1952 položil dr. Bruton základ éře této vědní disciplíny. Dosud je onemocnění Brutonovou agamaglobulinémií prvním klasickým popisem humorální imunodeficience.
K selektivnímu přestupu IgG od matky přes placentární bariéru do oběhu plodu dochází až v posledních přibližně pěti týdnech těhotenství aktivní expresí molekuly nazývané FcRn, receptor pro Fc fragment IgG nazývaný neonatal. Takto aktivně přenesené protilátky zajišťují ochranu dítěte v prvních měsících života. Postupný pokles mateřských protilátek potom určí interval, kdy je z klinického hlediska překryt humorální imunodeficience dítěte. Tento interval bývá kolem 6 měsíců věku a způsobí typický časový posun počátku klinických projevů imunodeficience.
Humorální imunodeficience zahrnují řadu jednotek, které jsou spojeny poruchou tvorby protilátek. U některých z těchto jednotek je známa genetická podstata, jiné jsou z tohoto hlediska zatím nejasné, a ne u všech humorálních imunodeficiencí je jasná porucha jednoho genu. Pouze nejtěžší humorální imunodeficience se projevují v raném dětství, mírnější formy se mohou projevit kdykoli, někdy až v dospělosti. Ve svých mírnějších formách často uniknou pozornosti i přes poměrně snadnou diagnostiku stanovením jednotlivých tříd a podtříd imunoglobulinů a počtu B-lymfocytů. Z tohoto pohledu je obzvláště zrádným onemocněním běžný variabilní imunodeficience či common variable immunodeficiency (CVID), humorální deficience způsobená dysregulací imunitního systému, často spojená s autoimunitními projevy, v některých případech dokonce s nádory na podkladě imunodeficience. Diagnóza CVID u dospívajících i u dospělých nám připomíná úskalí v rozpoznání poruch vývoje imunity, která se mohou projevit v různých životních obdobích, ovlivněných způsobem života daného jedince a mnoha vnějšími vlivy, na prvním místě prodělanými infekcemi.
K úplnému přehledu vývojových aspektů poruch imunitního systému patří ještě deficience v oblasti komplementu. Komplement má v imunitních reakcích důležitou regulační úlohu a zasahuje do mnoha stupňů imunitní odpovědi. V řadě jeho složek může dojít ke genetické poruše s následnými projevy. Ty však mají velmi variabilní klinický obraz a nejsou vázány na žádné životní období. Poruchy komplementu jsou navíc velmi vzácné. Vyšetření komplementu však patří k základním imunologickým vyšetřením a je namístě v diferenciálnědiagnostické rozvaze nad dítětem s klinickými projevy poruchy imunity.

Nově popsaná onemocnění

Rozvoj znalostí o funkci imunitního systému je až překotný a přináší velmi překvapivé poznatky. Příkladem může být i nový objev podstaty onemocnění, které by donedávna nikdo do oblasti vývojových poruch imunity nezařadil - autoimunitního polyglandulárního syndromu. Toto onemocnění (ve formě označované jako autoimunitní polyglandulární syndrom I) je typickým orgánově specifickým autoimunitním projevem spojeným s dětským věkem. Nově objevený gen zodpovědný za rozvoj této jednotky opět připomněl zásadní vývojovou úlohu imuntiního systému. Gen a příslušný protein se nazývá autoimmune regulator (AIRE). Je exprimován v lymfatických orgánech, především v thymu a lymfatických uzlinách, a je určitým, zatím do detailů neznámým pochodem zodpovědný za rozvoj a udržení tolerance imunitního systému. Při poruše těchto pochodů je tolerance prolomena a na autoimunitním podkladě jsou postupně ničeny určité endokrinní orgány.
V oblasti poruch vývoje imunitního systému se objevují i zcela nová, dosud neznámá onemocnění, jakým je například lymfoproliferativní syndrom s autoimunitou. Jedná se o vrozený deficit v systému apoptózy lymfocytů, projevující se lymfoproliferací a různými autoimunitními příznaky, k nimž patří například autoimunitní cytopenie. I v České republice již byli první pacienti s tímto onemocněním diagnostikováni a připomínají nám závratnou rychlost, s jakou se obor klinické imunologie, zasahující díky vrozené podstatě řady z těchto poruch zvláště do oboru pediatrie, rozvíjí.

Vyšetření poruch imunity

Základní přehled vyšetřovacích postupů přináší tab. 1. Vyšetření jsou nyní široce dostupná, což přináší velké možnosti v diagnostice, ale zároveň velké problémy spojené s nesprávnými indikacemi těchto drahých vyšetření a neadekvátní interpretací řady výsledků. Časová posloupnost od jednoduchých vyšetření, s důrazem na krevní obraz a diferenciál, ke složitějším je zásadní. Nesmírně důležité je indikovat vyšetření na základě klinických projevů onemocnění. Podle četnosti a tíže imunodeficiencí jednoznačně převažuje nutnost vyšetření humorálních ukazatelů. Vyšetření buněčné imunity a fagocytárních funkcí by mělo být podloženo odpovídajícími klinickými příznaky onemocnění.

Tab. 1. Vyšetření poruch imunity
. Vyšetření	Specifikace
anamnéza	rodinná i osobní historie
klinické vyšetření	zvláště přítomnost lymfatické tkáně (tonzily, uzliny)
laboratorní vyšetření	krevní obraz
	imunoglobuliny, včetně podtříd IgG při vstupním vyšetření
	specifické protilátky proti proteinovým a polysacharidovým antigenům
	počet, rozložení a funkce lymfocytů
	komplement
	počet a funkce fagocytů
	genetické vyšetření
	další

Terapie primárních imunodeficiencí

Terapie primárních imunodeficiencí by měla být racionálně podložena přesnou diagnózou. Za této podmínky je léčba těchto stavů jasně definována a rozdělena do pouhých několika bodů (tab. 2). Léčba bývá komplexní, kromě uvedené základní léčby imunodeficience je pružně doplňována podle aktuálního individuálního stavu o nutná další opatření. Veškerá ovlivnění imunitního systému jsou zásadními kroky, které je třeba provádět uvážlivě. Řada imunomodulačních postupů se používá spíše u sekundárních poruch imunity a má svá jasná kritéria a omezení, jež je nezbytné, zvláště v dětském věku v období vývoje imunity, přísně dodržovat.

Tab. 2. Terapie imunodeficiencí
Terapie	Onemocnění
substituční léčba	hlavně u humorálních imunodeficiencí,
imunoglobuliny	u další substituce dle individuální indikace
trvalá antibiotická	zejména u fagocytárních deficiencí
a antimykotická terapie
transplantace kostní dřeně	SCID, některé těžké formy fagocytárních deficiencí
cytokiny	interferon gama u těžkch projevů fagocytárního deficitu (chronická granulomatóza)
	růstové faktory G-CSF, GM-CSF u neutropenií
genová terapie	ADA deficience, X vázan SCID (SCID vázaný na chromosom X)
další	pomocný význam
SCID - severe combined immune deficiency; G-CSF - granulocyty stimulující faktor; GM-CSF - granulocyty-makrofágy stimulující faktor;
ADA - adenosindeamináza.

Závěr

Uvedený přehled je spíše úvahou nad fascinující oblastí vývoje imunity a jeho poruch. Kromě definovaných, jasných, převážně geneticky podmíněných poruch ve vývoji imunity dochází k dalším odchylkám, shrnovaným často pod pojmem sekundární imunodeficience. S výjimkou AIDS, jehož příčina je jasně daná, jsou tyto poruchy imunity komplikujícími stavy, nasedajícími na základní onemocnění. Veškeré úsilí by mělo směřovat k jasnému stanovení a léčbě základního faktoru a k symptomatické, často časově omezené léčbě imunodeficience. Znalosti o fyziologii vývoje imunity v průběhu dětství by měly výrazně napomoci správné diagnostice a léčbě jak primárních, tak sekundárních poruch vývoje imunity.

Tato práce byla podporována VZ MZČR 000 000 64 203.

Literatura:

Rich RR, ed. Clinical immunology, principle and practice. St. Louis: Mosby, 1996.
Paul WE, ed. Fundamental immunology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999.
Šedivá A. Imunitní systém u dětí. Praha: Triton, 1999.
Buckley RH. Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N Engl J Med 2000;343:1313-1324.
Richterová J, Bartůňková J, Šedivá A. Deficit lektinu vázajícího manózu. Alergie 1999;3:158.
Šedivá A. Vývoj imunitního systému v dětském věku. Medicína v praxi 2001;3:41-43.
Medzhitov R. Toll-like receptros and immunity. Nature Immunology Reviews 2001;2:135-145.