23.6.2003 Prevalence diabetes mellitus (DM) stále stoupá. Většinu postižených (kolem 91 %) tvoří pacienti s DM 2. typu. Pro toto onemocnění je charakteristická kombinace dvou metabolických poruch: rezistence některých tkání, především kosterního svalu, tukové tkáně a jater, vůči vlivu inzulinu a porušené sekrece inzulinu B-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu. Výsledkem souhry těchto poruch je hyperglykémie.

DM 2. typu se klinicky projevuje nejčastěji v dospělosti, většinou ve věku nad 40 let. Výskyt DM 2. typu mívá familiární povahu a ve značném procentu případů se zároveň objevuje sklon k obezitě. Patogeneze diabetu 2. typu je heterogenní. Významnou roli mají nesporně genetické faktory, které vytvářejí předpoklady jak pro rezistenci buněk vůči inzulinu, tak pro poruchu sekrece inzulinu v pankreatu.
Základem léčby DM 2. typu je snaha udržovat optimální metabolickou kompenzaci a působit proti vzniku a rozvoji dlouhodobých cévních komplikací diabetu. Zásadní roli v léčbě DM 2. typu hrají kromě dietních a režimových opatření perorální antidiabetika. Předpokladem jejich účinnosti je přítomnost inzulinu v organismu. Rozvoj znalostí o patofyziologii diabetu a rozšiřující se paleta dostupných léčiv umožnily postupně větší diferenciaci terapie na podkladě individuální povahy metabolických odchylek u konkrétního pacienta. V současné době rozlišujeme pět skupin perorálních antidiabetik: deriváty biguanidů, deriváty sulfonylurey, nesulfonylureová sekretagoga, inhibitory alfa-glukosidáz a thiazolidindiony. Prvními perorálními antidiabetiky, která byla využita v terapii, byla léčiva ze skupiny derivátů sulfonylurey. Poměrně dlouho užívaný zástupce skupiny biguanidů metformin, který patří mezi potenciátory inzulinového účinku v játrech a periferních tkáních, si podržel své místo mezi perorálními antidiabetiky i po rozšíření spektra těchto léčiv v 90. letech o další lékové skupiny (inhibitory alfa-glukosidáz, glinidy, které stimulují prandiální sekreci inzulinu jiným mechanismem než deriváty sulfonylurey, a thiazolidindiony). Jedním z přípravků obsahujících metformin a dostupných na našem trhu je Siofor (Berlin-Chemie).

Charakteristika

Metformin je perorální antidiabetikum ze skupiny biguanidů. Snižuje inzulinovou rezistenci na úrovni jater a svalu. Utilizace glukózy se tak zvyšuje až o 20 - 50 % stimulací glykoneogeneze, produkcí jaterních triglyceridů z glukózy a podporou vychytávání glukózy svalem na úrovni jak receptorové, tak postreceptorové. Tento účinek metforminu se projevuje bez současného vzestupu koncentrace inzulinu (spíše je tendence k poklesu), což je důležité u hyperinzulinemických obézních osob. Koncentrace celkového cholesterolu se výrazněji nemění, zvyšuje se však podíl složky obsažené v částicích HDL. Snižování glykémie se projevuje zejména u pacientů s hyperglykémií, kdežto vliv na koncentrace lipidů se projevuje i u osob bez známek diabetu. K jiným přínosným účinkům metforminu patří podpora snižování tělesné hmotnosti. Přispívá k tomu snížení koncentrace inzulinu, určité anorektické působení, zvýšená spotřeba glukózy ve střevě a další účinky. Metformin dále přispívá k úpravě hyperkoagulačního stavu, charakteristického pro diabetes. Kromě toho zlepšuje reaktivitu cévního endotelu na vazodilatační stimuly a průtok krve kapilárním řečištěm. Působí na hlavní komponenty syndromu inzulinové rezistence - pozitivně ovlivňuje účinek inzulinu, hyperlipoproteinémii, obezitu, hypertenzi a hyperfibrinogenémii. U osob s porušenou glukózovou tolerancí snižuje podávání metforminu riziko vzniku manifestního diabetu.
Metformin je osvědčené perorální antidiabetikum s ověřenou účinností. Výhodou oproti novějším thiazolidindionovým derivátům je dlouhodobá klinická zkušenost s jeho užíváním v léčbě DM 2. typu a nižší cena. Představuje léčivo první volby (jako alternativa derivátů sulfonylurey), zejména u obézních pacientů s DM 2. typu. Významná je jeho dobrá snášenlivost a skutečnost, že na rozdíl od některých jiných perorálních antidiabetik nevyvolává hypoglykémii.

Farmakokinetika

Metformin se vstřebává především z tenkého střeva. Biologická dostupnost metforminu je nalačno 50 až 60 %, současný příjem potravy dostupnost snižuje. Po perorální aplikaci 500 až 1 000 mg metforminu je maximální plazmatické koncentrace dosaženo za 2 hodiny po podání, po jídle přibližně o 35 minut později. Na rozdíl od derivátů sulfonylurey se neváže na plazmatické proteiny. Vysoký podíl podaného metforminu se hromadí ve stěně trávicího ústrojí (koncentrace jsou v této lokalizaci až 100krát vyšší než v plazmě), koncentrace v játrech, ledvinách a slinných žlázách jsou přibližně dvakrát vyšší než v plazmě. Metformin neprochází v organismu metabolizací a vylučuje se v nezměněné podobě. Během 12 hodin je močí vyloučeno 90 % léčiva, metformin je secernován v proximálním tubulu. Biologický poločas odpovídá 4,5 až 6 hodinám.

Klinické studie

Výsledky studií ukázaly, že metformin zlepšuje kompenzaci diabetu u pacientů s DM 2. typu léčených i neléčených inzulinem. Dále bylo prokázáno, že podávání metforminu nesnižuje hodnotu glykémie pod hranici euglykémie: metformin lze tedy označit spíše za léčivo působící antihyperglykemicky než hypoglykemicky. Metformin nevyvolává hyperglykémii ani při vysokých dávkách. Výsledky studií dále ukázaly, že metformin snižuje glykémii nalačno u pacientů, u kterých selhala dietoterapie o více než 20 %. Metformin zlepšuje výsledek perorálního glukózového tolerančního testu, denní glykemický profil a upravuje hodnoty glykosylovaného hemoglobinu u pacientů s DM 2. typu s poklesem inzulinémie i beze změny inzulinémie. Dále bylo prokázáno, že metformin je stejně účinný u obézních i neobézních pacientů s DM 2. typu a že antihyperglykemický účinek metforminu není ovlivněn věkem, trváním diabetu, hodnotou glykémie před započetím léčby, bazální koncentrací inzulinu ani tělesnou hmotností. Bazální inzulinémie, inzulinémie po zátěži ani denní glykemický profil se u neobézních i obézních pacientů při podávání metforminu nemění, případně jsou hodnoty lehce sníženy. Řada studií prokázala snížení inzulinové rezistence po podávání metforminu. V některých studiích byl pozorován hypotenzní účinek metforminu, který znamená další výhodu pro pacienty s metabolickým syndromem. Dále bylo prokázáno, že metformin snižuje koncentrace triglyceridů, LDL- a VLDL-frakce cholesterolu a zvyšuje podíl HDL-frakce. Snížení koncentrace triglyceridů je zvláště výrazné u pacientů s hypertriglyceridémií (až o 50 %). Studie UKPDS prokázala, že metformin snižuje u pacientů s DM 2. typu mortalitu i výskyt komplikací. Metaanalýza studií porovnávajících léčbu metforminem a deriváty sulfonylurey ukázala srovnatelné výsledky, pokud jde o pokles glykémie na lačno, postprandiální glykémie a glykosylovaného hemoglobinu. Na rozdíl od derivátů sulfonylurey nezvyšoval metformin u pacientů s DM 2. typu tělesnou hmotnost, u obézních naopak vedl k poklesu hmotnosti. Dále byl prokázán příznivý účinek metforminu na zvýšení celkové fibrinolýzy a účinnost metforminu jako součásti kombinované léčby, například s deriváty sulfonylurey, akarbózou či inzulinem. Podávání metforminu s rosiglitazonem působí synergicky na účinek inzulinu a snižuje glykémii více než podávání jednoho z uvedených léčiv v monoterapii.

Indikace

Podání metforminu je indikováno u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, zvláště pokud je spojen s obezitou. Lze jej podávat jako monoterapii, nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky, především s deriváty sulfonylurey, akarbózou či případně s inzulinem. Další indikací je podávání u pacientů s DM 2. typu, u kterých selhala monoterapie deriváty sulfonylurey. Výhodné je podávání metforminu obézním pacientům s DM 2. typu pro jeho mírný anorektický účinek a skuktečnost, že metformin nezvyšuje koncentraci inzulinu a nepřispívá ke zvyšování tělesné hmotnosti.

Kontraindikace, nežádoucí účinky

K absolutním kontraindikacím patří přecitlivělost na metformin, těžší dekompenzace diabetu, hyperosmolární kóma či prekóma, gravidita a kojení. Vzhledem k riziku laktátové acidózy jsou kontraindikacemi stavy predisponující k hypoxii - kardiální a respirační insuficience, snížená funkce jater (zpomalený metabolismus laktátu), snížená funkce ledvin (kumulace metforminu), dále celkové zhoršení zdravotního stavu (např. při infekcích, infarktu myokardu). K nežádoucím účinkům patří laktátová acidóza, která se vyskytuje téměř výhradně při nedodržení kontraindikací či při předávkování. Její výskyt činí asi 0,03 případu na 1 000 pacientů a rok (riziko laktátové acidózy lze ve sporných případech snížit vyšetřením koncentrace laktátu v séru, která nemá přesahovat 2 mmol/l). Další nežádoucí účinky jsou méně závažné, například průjem, bolesti břicha. Zpravidla ustupují po vysazení či snížení dávek léku.

Dávkování, způsob podání

Přípravek Siofor je k dispozici v tabletách s obsahem 500 mg a 850 mg metformini hydrochloridum. Léčba se obvykle zahajuje podáváním 1 až 2 tablet po 500 mg, případně 850 mg denně. Maximální denní dávka jsou 3 tablety po 850 mg. U starších pacientů se doporučuje nepřekračovat dávku 1 g denně, rozdělenou do dvou dávek. Přípravek se podává spolu s jídlem či po jídle. Po dobu užívání se nesmí pít alkohol. Předpokladem úspěšné léčby je dodržování dietních a dalších režimových opatření.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.