30.4.2020
29. dubna 2020 byly oznámeny výsledky dvou klinických studií léčby remdesivirem u pacientů se závažnou formou onemocnění COVID-19. První, randomizovaná a placebem kontrolovaná, proběhla v Číně a byla uveřejněna v časopise The Lancet. Ve stejný den publikovala společnost Gilead Sciences, která je výrobcem remdesiviru, na svých stránkách výsledky otevřené klinické studie, srovnávající účinnost a bezpečnost 5denní a 10denní léčby tímto antivirotikem (bez kontroly placebem).
Studie se liší svým uspořádáním a cílem a proto je lze těžko porovnávat, ale přinesly zajímavé výsledky. Publikaci obou studií předcházelo zveřejnění výsledků další menší studie léčby remdesvirem u 53 pacientů se závažným průběhem COVID-19 v časopise New England Journal of Medicine.(1) Výsledky této studie její autoři interpretovali jako určitý doklad účinnosti remdesiviru. Stav se zlepšil u 68 % pacientů, nežádoucí účinky se objevily u 60 % pacientů (např. zvýšené jaterní enzymy, průjem). 47 % pacientů bylo z nemocnic propuštěno, 13 % pacientů zemřelo. Průkaznost této studie byla kritizována především pro neexistenci kontrolní skupiny a nejednoznačných hodnotících kritérií.
Čínská studie
Pokud jde o zmíněné dvě nově publikované studie, byla kritéria jasnější. Čínská studie, publikovaná v časopise The Lancet byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická.(2) Pacienti se závažným postižením onemocněním COVID-19 byli randomizováni na skupinu, které byl podáván intravenózní remdesivir (200 i.v. mg 1.den, 100 mg ve dnech 2–10) nebo placebo po dobu 10 dní. Souběžně bylo povoleno podávání konkomitantní léčby (lopinavir/ritonavir, interferony, kortikosteroidy). Primárním endpointem byla doba do klinického zlepšení během 28 dnů od přijetí, hodnoceného na škále 1 až 6, kde 1 = nejlepší (propuštění z nemocnice), 6 = nejhorší (exitus). Do studie bylo zařazeno 247 pacientů (158 ve skupině remdesiviru, 79 ve skupině placeba. Výsledky porovnání obou skupin ukázaly, že podávání remdesiviru nebylo spojeno se zkrácením doby do klinického zlepšení, která byla hlavním hodnoceným parametrem. Při hodnocení podskupin pacientů, kterým byl remdesivir (či placebo) nasazen brzy, do 10.dne od začátku příznaků, byla doba do klinického zlepšení kratší ve skupině remdesiviru (rozdíl ale nedosáhl statistické významnosti).
Nežádoucí účinky léčby se vyskytly u 66 % pacientů ve skupině remdesiviru a 64 % pacientů ve skupině placeba. K nejčastějším nežádoucím účinkům ve skupině remdesiviru patřila obstipace, hypoalbuminaemie, hypokaémie, aemie, thrombocytopenie a zvýšená hladina celkového bilirubinu. Podávání remdesiviru bylo kvůli nežádoucím účinkům (včetně závažných) přerušeno u 12 % pacientů, podávání placeba u 5 % pacientů v příslušné skupině. Ve skupině remdesiviru bylo v 5 % přerušeno podávání tohoto léčiva pro respirační selhání či ARDS (syndrom akutní respirační tísně).
Studii autoři uzavřeli konstatováním, že přidávání remdesiviru pacientům se závažnou formou COVID-19 nebylo spojeno se statisticky významným klinickým zlepšením, snížením mortality ani clearance viru z organismu oproti standardně aplikovaným opatřením (přestože v preklinických studiích virovou zátěž remdesivir snižoval). Pokud byl remdesivir nasazen do 10.dne od začátku příznaků, bylo klinické zlepšení rychlejší než ve skupině placeba, nikoli však statisticky významně. Toto zjištění autoři doporučují potvrdit v rozsáhlejších studiích. Studie byla přerušena předčasně, před dosažením plánovaného počtu zařazených pacientů, podle vyjádření autorů došlo k přerušení studie "protože epidemie COVID-19 v Číně se dostala pod kontrolu".
Studie Gilead Sciences
Druhá studie, jejíž výsledky byly publikovány ve stejný den, byla studie 3.fáze, organizovaná výrobcem remdesiviru, americkou firmou Gilead Sciences, na jejíchž webových stránkách byly výsledky uveřejněny (studie SIMPLE).(3) Ve studii byla porovnávána účinnost a bezpečnost 5denního a 10denního podávání remdesiviru u pacientů se závažnou formou COVID-19. Studie byla bez placebové skupiny. Celkem bylo zařazeno 397 pacientů s pneumonií a sníženou oxygenací, jejichž stav ale při přijetí stav nevyžadoval mechanickou podporu ventilace. Studie hodnotila rozdíl zlepšení klinického stavu 14.den od začátku léčby. Výsledky ukázaly, že v hodnoceném parametru nebyl mezi oběma délkami léčby statisticky významný rozdíl. K hodnocení byla použita sedmistupňová škála (nejlepší výsledek – propuštění z nemocnice / bez potřeby podpory ventilace, další stupně – stoupající potřeba podpory ventilace až po nejhorší – exitus).
Klinického zlepšení dosáhlo 50 % pacientů s 10denním podáváním a 49 % s 5denním podáváním léčiva. Více než polovina pacientů v obou skupinách mohla být do 14 dnů od počátku léčby propuštěna z nemocnice. Obdobně jako u uvedené čínské studie, léčba byla účinnější, pokud byla nasazena dříve, do 10. dne od počátku příznaků. V podskupině dříve zahájené léčby mohlo být do 14 dnů propuštěno 64 % pacientů, zatímco při později zahájené terapii 49 % pacientů.
Pokud jde o výskyt nežádoucích účinků léčby, podle autorů byly obě skupiny srovnatelné. Nejčastějším nežádoucím symptomem byla nauzea (5denní léčba 10 %, 10denní 8,6 %), akutní respirační selhání (5denní léčba 6 %, 10denní léčba 10,7 %), výrazné zvýšení hodnot jaterních enzymů (7,3 %). Ve 3 % bylo zvýšení ALT důvodem přerušení léčby.
Je třeba uvést, že výsledky této studie léčby pacientů se závažnou formou onemocnění COVID-19 nebyly ještě publikovány v recenzovaném odborném časopise, pouze je předběžně společnost Gilead Sciences uvedla na svých stránkách a publikace v časopise se plánuje. Dále je třeba zdůraznit, že studie byla otevřená a bez kontrolní placebové skupiny. V současnosti společnost Gilead Sciences zahajuje rozšiřující fázi studie SIMPLE, která je uspořádaná identicky (porovnání dvou délek léčby závažných forem COVID-19 remdesivirem). Do studie jsou zařazováni pacienti z různých zemí (USA, Čína, Hong Kong, Japonsko, Korea, Taiwan, Singapur, Itálie, Francie, Německo, Švédsko, Holandsko, Španělsko, Švýcarsko, Británie), plánuje se zařazení celkem 5600 pacientů. Zároveň se blíží k závěru stejnou firmou organizovaná studie léčby mírnějších forem COVID-19 (600 pacientů), ve které je zkoumána účinnost přidání remdesiviru ke standardní nemocniční péči ve srovnání se samotnou standardní péčí. Publikace výsledků se očekává koncem května 2020.
Remdesivir v ČR
Podávání remdesiviru v českých nemocnicích není součástí klinických studií (na rozdíl od léčby hydroxychlorochinem a kombinací hydroxychlorochinu a azithromycinu). Zapojení ČR do mezinárodní studie léčby COVID-19, organizované WHO (studie SOLIDARITY) se však připravuje. Jak sdělila ředitelka SÚKL mgr. Irena Storová, MHA, pokud jde o remdesivir v podmínkách ČR, je dosud podáván v rámci tzv. programu soucitného použití (compassionate use program), od 24.4.2020 (na základě rozhodnutí výrobce, žádosti SÚKL a stanoviska MZ ČR) je možno jej získat též v rámci tzv. programu rozšířeného přístupu (extended access program, EAP), což by mělo usnadnit přístup k remdesiviru (který není u nás registrován) pro pacienty v ČR.(4)
Literatura
1. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. NEJM 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2007016. Publ. 10.4.2020.
2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9. Publ. 29.4.2020.
3. Maffei D. Gilead announces results from Phase 3 Trial of investigational antiviral remdesivir in patients with severe COVID-19. Gilead Sciences press release. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19. Publ. 29.4.2020
4. Krejčí V. Mediální favorit? Praxe je složitější (rozhovor s Irenou Storovou). Lid.noviny 2020;33(29.4.2020):2.
Autor
