21.9.2004
Jedním z důvodů mimořádně rychlého rozvoje diagnostiky a léčby osteoporózy jsou velké naděje, které jsou spojovány s možností odvrácení, nebo alespoň snížení rizika zlomenin u starých osob. Podle údajů z USA má v 50 letech věku riziko osteoporotické zlomeniny 39,7 % žen a 13,1 % mužů. Riziko zlomeniny proximálního femoru má 17,5 % žen a 6 % mužů.31V zemích Evropské unie utrpělo v roce 2000 zlomeninu kyčle 326 000 žen a 88 000 mužů, v České republice 11 628 žen a 4 315 mužů. Riziko zlomenin stoupá s věkem, a počet osteoporotických zlomenin tak narůstá se zvyšující se střední délkou života a zvyšujícím se počtem starších lidí. V 15 zemích Evropské unie se proto v roce 2020 očekává zlomenina kyčle u 456 000 žen a u 139 000 mužů, v roce 2050 by to mělo být až 742 000 zlomenin u žen a 230 000 u mužů. Náklady na léčení zlomenin rovněž narůstají. Zahrnují se do nich nejen náklady na akutní nemocniční ošetření, rehabilitaci a následnou péči doma nebo v ústavech, ale také nepřímé náklady.44 Náklady na léčbu během prvního roku po zlomenině proximálního femoru se v zemích Evropské unie uvádějí u jednoho pacienta ve věku 60 - 80 let v rozmezí odpovídajícím 250 000 - 400 000 Kč. K tomu přistupuje odhad hodnoty kvality života za rok (v 70 letech kolem 500 000 Kč). Je třeba uvést také zvýšenou mortalitu v důsledku komplikací zlomeniny kyčle (relativní riziko zvýšeno 6,7krát),7 srovnatelnou s mortalitou na komplikace po iktu. Do jednoho roku po zlomenině umírá každá pátá pacientka.
Riziko zlomeniny závisí na riziku pádu, na rozsahu zatížení kosti při pádu (mechanismus pádů) a na mechanické odolnosti kosti. Riziko pádů ovlivňují mj. neuromuskulární funkce, zmatenost a demence, poruchy vidění, a také některé léky. Více než 90 % všech zlomenin vzniká v bezprostředním důsledku pádu. Pravděpodobnost pádů se zvyšuje s věkem a je větší u starších žen než u starších mužů. Pravděpodobnost prodělat nejméně jeden pád za rok má ve věku 60 - 65 let jedna z pěti žen, ale ve věku 80 - 84 let už každá třetí žena a každý třetí muž.34 Jelikož stupeň traumatu kosti při pádu závisí na protektivních faktorech a na orientaci pádu, končí zlomeninou proximálního femoru pouze 1 % všech pádů.
Diagnostika osteoporózy
Klinicky nejvýznamnější příčinou snížení mechanické odolnosti kostí je osteoporóza (OP). Roli přitom hraje jednak množství minerálu a jednak kvalita kosti. Avšak když Světová zdravotnická organizace (World Health Organization - WHO) označila OP za nemoc, podmínila její diagnózu jen snížením denzity kostního minerálu (bone mineral density - BMD) o více než 2,5 směrodatné odchylky pod průměr hodnoty BMD u mladých dospělých zdravých osob stejného pohlaví.1 Jako těžkou OP označila definice WHO onemocnění s již prokázanými zlomeninami. Podprůměrné hodnoty BMD v rozmezí 1 - 2,5 směrodatné odchylky (osteopenie) jsou u žen v období menopauzy významným ukazatelem rizika budoucí OP. Kritéria WHO mohou být použita jen za podmínky, že k měření BMD je užito dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DXA), a to pouze v bederní páteři, v proximálním femoru (celkově, ve velkém trochanteru a v krčku femoru) a v jedné třetině distálního nedominantního předloktí, přičemž měření je provedeno u bělošek po menopauze a u mužů po 65. roce věku. U mužů ve věku nad 50 let lze kritérií WHO užít, pokud je znám další faktor rizika zlomenin. U mladších mužů a u žen před menopauzou (ve věku nad 20 let) mohou být kritéria WHO použita, pouze pokud se prokazatelně jedná o sekundární OP. V tomto případě se doporučuje užívat směrodatných odchylek pod průměr u osob stejného věku a pohlaví (tzv. Z-skóre).23 Podle uvedených kritérií trpělo OP v České republice v roce 1998 kolem 420 000 žen a 196 000 mužů ve věku nad 55 let.45
Hodnota BMD klesá s věkem. U žen BMD klesá už od menopauzy a ženy do svých 80 let ztratí v průměru 40 % trámčité i kortikální kostní hmoty. Úbytek kostní hmoty u mužů během dospělosti je pomalejší (20 - 30 %) a zrychluje se zpravidla až po 70. roce věku. Hodnota -2,5 standardní odchylky (T-skóre) v celkovém proximálním femoru jako kritérium prevalence OP je v současné době podepřena řadou epidemiologických studií a umožňuje vyslovit diagnózu přibližně u jedné třetiny bělošek po menopauze.29
Ani tato změna kritérií pro diagnostiku OP nemění nic na skutečnosti, že pouze 44 % všech neobratlových zlomenin vzniká u žen, které mají v proximálním femoru průkaznou OP (BMD pod -2,5 směrodatné odchylky).40 Obdobné výsledky přinesly také americké studie OP fraktur (SOF a NORA).42,47 Samotné měření BMD tedy umožňuje identifikovat osoby s vysokým rizikem zlomenin, neřeší však otázku, kdo má být léčen, a nepostačuje pro posouzení rizika zlomenin v populaci. Většina klinických studií prokazujících účinnost určitého přípravku pro léčbu OP však byla prováděna u populace žen s osteodenzitometricky potvrzenou OP (BMD pod -2,5 SD). Tyto studie tedy až na výjimky20 neposkytly informaci o účinnosti přípravku u žen s osteopenií. Neznáme proto přínos případného zvýšení hranice BMD pro intervenci v populaci. Jako lepší vodítko než samotná hodnota BMD při rozhodování o vhodnosti a typu léčby může sloužit kombinace rizikových faktorů zlomenin, zejména BMD, věku a prevalentní zlomeniny.
Z grafu 1 je zřejmé, že starší lidé mají riziko zlomenin několikanásobně vyšší než mladší osoby s obdobnou hodnotou BMD. Od tohoto zjištění se odvíjely návrhy kalkulovat riziko zlomenin na základě BMD a věku.21 Během příštího roku se WHO chystá publikovat nové doporučení, které při odhadu rizika zlomenin zohlední nejen BMD, věk a pohlaví, ale také geografická specifika, prevalentní zlomeninu, tělesnou hmotnost, kouření a užívání kortikosteroidů, a později snad také rychlost úbytku kostní hmoty a dědičné faktory. Pro každého jednotlivce pak bude možno vypočítat individuální riziko zlomeniny během následujících 10 let. V gradientu rizika zlomeniny by pak byl prostor pro politické rozhodnutí plátce zdravotní péče, určující, při jakém stupni rizika je léčba hrazena.
Současně je zřejmé, že se zvýší odpovědnost lékaře, který bude své rozhodování odvíjet nejen od posuzování množství minerálu v kostech, ale bude muset objektivně posuzovat kvalitu kosti pacienta. Tento aspekt ostatně také zdůraznila poslední definice OP. Podle této definice je OP systémovým onemocněním skeletu, charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin, přičemž mechanická odolnost kosti je podmíněna její geometrií, množstvím kostního minerálu a dalšími aspekty kvality kostní hmoty.36 Kvalita kosti je ovlivněna stupněm kostní remodelace, resp. poměrem mezi osteoresorpcí a novotvorbou kosti v různých úsecích skeletu. U starších lidí se uplatňují dvě alternativy převahy osteoresorpce nad novotvorbou kosti.
První z nich je absolutní zvýšení osteoklastické osteoresorpce, které není dostatečně kompenzováno činností osteoblastů. Příčinou toho může být zejména nedostatek sexagenů (stav po menopauze u žen), nedostatečná fyzická aktivita a sekundární hyperparathyreóza (nedostatečné zásobení organismu vápníkem a vitaminem D). Důsledkem těchto stavů je nejen ztenčování kostních trámců, ale také jejich přerušení a separace a vytváření přetížených zón ve trámcích. V takovém případě snížení BMD o 10 % navodí pokles mechanické odolnosti kosti o 70 %.41
Kostní hmoty však ubývá také proto, že s věkem se zkracuje životaschopnost buněk tvořících kost (osteoblastů). Stejné důsledky má také užívání kortikosteroidů.25 Tím se navozuje relativní převaha osteoresorpce nad novotvorbou a kostní trámce se ztenčují. Při zhoršené činnosti osteoblastů se také zhoršuje hojení mikropoškození kostní hmoty, ke kterým dochází fyziologicky při běžné fyzické aktivitě každého člověka a jež jsou důležitým signálem pro obnovu kosti.39 Mikropoškození se v kosti hromadí, a proto dále klesá mechanická odolnost kosti. Změny kostní remodelace se tedy bezprostředně promítají jednak ve změnách kostní struktury (mikroarchitektury), jednak ve změnách kvality kostního minerálu a organické matrix. V důsledku toho se pak mění mechanická odolnost kosti. Žádný z uvedených ukazatelů kvality kosti však dosud nebyl zaveden do klinické praxe. Biochemické markery kostní remodelace sice informují o celotělově úrovni resorpce a novotvorby kosti, ale u jednotlivých pacientů mají jen omezenou výpovědní hodnotu a v praxi se používají především jako doplněk při monitorování léčby. Při rozhodování o léčbě se však novým základním pilířem stala informace o prodělané (prevalentní) OP zlomenině, která je nepřímým ukazatelem kvality kosti.
Pacienti s prevalentní osteoporotickou zlomeninou mají významně vyšší riziko další zlomeniny, a to nezávisle na BMD. Podle americké studie SOF má běloška s jakoukoli prevalentní frakturou vzniklou po 50. roce věku o 50 % vyšší riziko fraktury proximálního femoru.11 U žen i u mužů s prodělanou zlomeninou proximálního femoru je riziko zlomeniny druhého femoru zvýšeno 7- až 10krát. U žen i u mužů, kteří již prodělali zlomeninu distálního předloktí, je toto riziko zvýšeno dvakrát, a to opět nezávisle na BMD.26 Žena se zlomeninou obratle má 5krát vyšší riziko nové obratlové zlomeniny a dvojnásobné riziko zlomeniny kyčle oproti ženě bez prevalentní zlomeniny.30 Během prvního roku po zlomenině obratle utrpí novou zlomeninu obratle každá pátá pacientka.24 Všechny typy zlomenin obratle jsou spojeny se zvýšenou morbiditou.35
Velmi cenné údaje o riziku zlomenin obratlů přineslo sledování žen s potvrzenou OP, které dostávaly po dobu tří let denně 500 mg vápníku a 700 j vitaminu D. Před zahájením léčby mělo 780 žen z celkového počtu 2 292 žen prevalentní zlomeniny obratlů, zbývající ženy tyto zlomeniny neměly. Po třech letech byla incidence nových kompresivních zlomenin obratlů u žen bez prevalentních zlomenin 4,5krát nižší než u stejně léčených žen, které už do období léčby vstupovaly s jednou nebo více zlomeninami obratlů.15 Pokud tedy lékař vidí pacienta poprvé, je pro něj už samotná informace o prodělané zlomenině rozhodujícím signálem o vysokém riziku dalších zlomenin. Určování rozsahu úbytku kostního minerálu (stupně OP) pak už na rozhodnutí o nutnosti účinné léčby nic nemění a pouze může poskytnout vstupní data pro monitorování účinku léčby.
V praxi je klinicky rozpoznána jen jedna ze tří zlomenin obratle. O riziku další zlomeniny však významně vypovídá také středně těžká nebo mírná zlomenina obratle. Málo známou skutečností je rovněž významně zvýšená mortalita nemocných po zlomenině obratle.8 V Evropské unii náklady na nemocniční léčbu klinicky rozpoznaných zlomenin obratlů převyšují 4,8 miliardy eur ročně, a jsou tedy vyšší než náklady na léčení akutních koronárních příhod. Možnost deformity obratle by měla být ověřena u všech žen, které uvádějí snížení tělesné výšky o více než 3 cm a nebo které mají při stoji vzdálenost occiputu od stěny větší než 3 cm. Velmi důležité je jednoznačné uvedení zjištěné zlomeniny obratle při popisu rtg snímku, a to i pokud zlomenina je vedlejším zjištěním při běžném snímku plic. Neméně důležité je, aby toto zjištění bylo správně interpretováno klinikem.
Standardním postupem hodnocení zlomenin obratlů je vizuální stanovení stupně obratlové deformity při konvenčním rtg vyšetření páteře ve dvou projekcích. Nověji se stanovení může provádět s pomocí speciálního počítačového programu na některých celotělových denzitometrech, kde kvalitní zobrazení páteře lze v obou projekcích získat během několika desítek sekund a s minimální radiační zátěží. Vizuální stanovení stupně obratlové deformity umožňuje omezit falešně pozitivní nálezy, protože zaškolený pracovník odliší technické artefakty, anatomické abnormality, deformity při Scheuermannově nemoci, a zejména deformity při jiných metabolických onemocněních (např. osteomalacii, nádorových onemocněních, hyperkortisolismu, hyperparathyreóze, renální insuficienci, osteogenesis imperfecta).
Koho léčit?
Dnes je ekonomicky naprosto zdůvodněna snaha léčit ženy s již prodělanou zlomeninou (s těžkou OP). Především jde o zajištění účinné medikamentózní léčby pro nemocné, které mají velmi vysokou pravděpodobnost prodělat během dalších 10 let zlomeninu kyčle. Jsou to pacientky starší 70 let s prokázanou OP (BMD nižší než -2,5 T-skóre), které již prodělaly některou z OP zlomenin. V dosud publikovaných klinických studiích bylo průkazné snížení rizika zlomeniny proximálního femoru potvrzeno pro risedronát a alendronát jen u žen v průměru starších než 70 let, pokud měly pokročilou postmenopauzální OP a pokud již utrpěly zlomeninu. Aby se předešlo jedné zlomenině proximálního femoru, bylo třeba léčit po dobu 3 let 91 žen alendronátem nebo 29 žen risedronátem.4,28 Při podávání risedronátu se však riziko zlomeniny průkazně nesnížilo u podskupiny starých žen bez prevalentní zlomeniny, a průkazně nepokleslo ani u žen starších 80 let, pokud byly do studie zařazeny převážně kvůli jinému významnému riziku zlomeniny. Riziko zlomenin proximálního femoru u žen s manifestovanou OP, ale mladších 70 let však v klinických studiích aminobisfosfonátů prokazatelně neklesalo.4,16,38,43 Důvodem je zřejmě nízká frekvence pádů u mladších žen. Možný vliv kalcitoninu a raloxifenu na snížení rizika zlomenin proximálního femoru nebyl nikdy testován u žen s vysokým rizikem této zlomeniny, tedy u žen starších 70 let. Na tomto místě je však třeba zdůraznit význam zajištění doporučeného přívodu vápníku a vitaminu D, který u starých osob průkazně snižuje riziko zlomenin proximálního femoru.18 Doporučený příjem vápníku a vitaminu D byl také zajištěn ve většině klinických studií léků proti OP, a je proto v praxi nezbytnou součástí takové léčby.
Druhým z ekonomicky zdůvodněných přístupů k úhradě léčby OP je zajištění účinné medikamentózní léčby pro nemocné, kteří mají vysokou pravděpodobnost prodělat během dalších 10 let zlomeninu obratle. Jsou to pacientky s prokázanou postmenopauzální OP, které již prodělaly zlomeninu obratle. Podle klinických studií je třeba léčit tři roky nejméně 10 až 20 žen s prodělanou zlomeninou, aby se předešlo jedné nové fraktuře obratle.4,15,16,19 Pro léčbu je k dispozici paleta antiresorpčních léků (risedronát, alendronát, raloxifen a kalcitonin).
Alternativou je zajištění léčby postmenopauzální OP u žen, které dosud žádnou zlomeninu neprodělaly. Až do zveřejnění studie Women's Health Initiative48 byla léčbou první volby u žen ohrožených první zlomeninou substituce estrogeny, která v prvních letech po menopauze nejen zabraňuje úbytku kostní hmoty a prokazatelně snižuje riziko zlomeniny distálního předloktí,37 ale také eliminuje vazomotorické symptomy deficitu estradiolu po menopauze. Dlouhodobá kombinovaná léčba estrogeny, resp. estrogeny a progestiny snižuje i u starších žen riziko zlomeniny obratle a proximálního femoru (v obou případech o 34 %).48 Léčba některými hormonálními přípravky však rovněž prokazatelně zvyšuje rizika dalších onemocnění, zejména riziko nádorového onemocnění prsu a riziko kardiovaskulárních komplikací.3,48 Substituční léčba estrogeny proto není doporučena na tak dlouhé období, které by bylo nutné pro účinnou prevenci zlomenin. Alternativou by mohlo být užití tibolonu, který v některých orgánech jako estrogen nepůsobí; podle dosavadních zkušeností nenavozuje proliferaci endometria a nezvyšuje riziko tromboembolie. Tibolon však v jiných tkáních jako estrogen působí; léčí klimakterické symptomy, suchost a atrofii poševní sliznice, zlepšuje náladu a libido a účinně brání úbytku kostní hmoty a změnám její kvality.22 Kostní hmota je uchována i po 10 letech užívání tibolonu. Chybějí však výsledky několikaleté studie ověřující příznivé účinky léčby na riziko zlomenin, možné nežádoucí účinky léčby tibolonem na kardiovaskulární systém, a riziko nádorového onemocnění prsu.
Léčbou první volby u žen s vysokým rizikem první zlomeniny jsou dnes přípravky ze skupiny selektivních modulátorů estrogenních receptorů. Jsou to syntetické látky, nikoli steroidní hormony. Typickým představitelem druhé generace těchto sloučenin je raloxifen. Raloxifen působí na estrogenní receptory na osteoblastech a osteocytech jako agonista estradiolu, a proto obnovením fyziologických regulačních mechanismů uchovává funkce těchto buněk a jejich schopnost reagovat na mechanickou zátěž. Raloxifen, podobně jako estradiol, snižuje produkci cytokinů v osteoblastech a v buňkách stromatu kostní dřeně, a brání tak nadměrné osteoresorpci. Raloxifen snižuje aktivační frekvenci v kosti léčených žen s postmenopauzální OP do rozmezí premenopauzálních hodnot, upravuje koncentrace biochemických markerů kostní resorpce i novotvorby k průměru premenopauzálního rozmezí a upravuje distribuci minerálu k hodnotám v kosti žen před menopauzou. Raloxifen je zatím prokazatelně nejúčinnější možností prevence první zlomeniny obratle u žen s vysokým rizikem této zlomeniny. Ve studii MORE bylo sledováno 4 524 žen (průměrný věk 65 let) bez prevalentní zlomeniny, z nich bylo 3 002 žen léčeno 3 roky raloxifenem, zbytek tvořil kontrolní skupinu. Po třech letech léčby bylo riziko první zlomeniny obratle sníženo o 55 % a riziko mnohočetných kompresí obratlů se snížilo o 93 %.15 Po 4 letech bylo riziko první zlomeniny obratle u léčených žen o 50 % nižší v porovnání s kontrolami.12 Znamená to, že tříletá léčba uchrání před novou zlomeninou obratle jednu ze 45 žen, čtyřletá léčba jednu ze 34 žen. Účinek léku je tedy při pokračujícím podávání plně zachován. To je zcela v souhlasu s výše uvedeným předpokladem, že medikamentózní úprava kostní remodelace k průměrným hodnotám před menopauzou nejen zabrání zhoršení kvality kosti, ale může ji dlouhodobě i zlepšovat. V post hoc analýze studie MORE bylo z populace žen bez prevalentní zlomeniny vybráno 2 557 žen, které podle přísnějších kritérií (databáze NHANES III) měly před vstupem do studie v oblasti proximálního femoru osteopenii (BMD nad hranicí -2,5 T-skóre). V porovnání s kontrolní skupinou 1 270 žen bylo riziko první klinické zlomeniny obratle po třech letech léčby raloxifenem u 1 287 žen sníženo o 75 %. Riziko první morfometrické zlomeniny obratle bylo sníženo v průměru o 47 %.20 Obě analýzy tedy shodně vypovídají o vysoké účinnosti raloxifenu právě u populace žen s vysokým rizikem první zlomeniny, a to i když v proximálním femoru ještě úbytek kostní hmoty nedosáhl hranice OP.
V reprodukčních tkáních je raloxifen antagonistou estrogenů. Raloxifen proto u žen s postmenopauzální OP snižuje riziko nádorového onemocnění prsu o více než 70 %.6 Významné snížení incidence invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s OP je průkazné po celou dobu léčby raloxifenem v trvání až 8 let. Dalším příznivým účinkem léčby raloxifenem u žen s postmenopauzální OP je pokles koncentrace cholesterolu a LDL-cholesterolu v krevním séru (beze změny koncentrace HLD-cholesterolu). Je to jeden z možných důvodů, proč se u žen s vyšším rizikem kardiovaskulárních komplikací, které byly léčeny raloxifenem, snížila incidence těchto komplikací o 40 % a iktu o 62 %.2 Vzhledem k tomu, že roční náklady na léčení zlomeniny obratle jsou desetkrát nižší než náklady na léčení zlomeniny proximálního femoru, má léčení mladších žen s vysokým rizikem první zlomeniny obratle medicínské a etické zdůvodnění, nikoli však zdůvodnění ekonomické. Taková rozvaha se však jeví zcela jinak, pokud se současně zváží odvrácení nádorového onemocnění prsu u jedné z 90 žen s OP, pokud jsou léčeny po dobu čtyř let raloxifenem. Náklady na roční léčbu nádorového onemocnění prsu uváděné v zemích Evropské unie se pohybují v rozmezí odpovídajícím 425 000 - 550 000 Kč. V algoritmu rozhodování o indikaci léčby proto lze doporučit podávání raloxifenu ženám s vysokým rizikem zlomeniny, s výhodou u žen bez prodělané zlomeniny, zejména pokud jsou ve věku do 70 let nebo mají zvýšené riziko nádorového onemocnění prsu.
Prevence první zlomeniny byla rovněž ověřována ve velké studii s alendronátem u 2 214 léčených žen a 2 218 kontrol bez prevalentní zlomeniny. Po 3 letech bylo u léčených žen riziko první zlomeniny obratle sníženo v průměru o 44 %. Aby se zabránilo první zlomenině obratle, bylo třeba léčit 60 žen s postmenopauzální OP. Riziko mnohočetných zlomenin bylo sníženo v průměru o 60 %. U subpopulace žen s osteopenií v proximálním femoru však riziko zlomeniny nebylo u léčených žen nižší v porovnání s kontrolami.9 Pro risedronát bylo u žen s OP bez prevalentní zlomeniny snížení rizika první zlomeniny obratle dokumentováno pouze post hoc analýzou sloučených údajů v populaci pacientek, jejichž absolutní riziko zlomeniny bylo dvojnásobné oproti pacientkám ve studii s raloxifenem a alendronátem.17
Pokud chceme umožnit přístup k medikamentózní léčbě ženám s postmenopauzální OP bez dosud prodělané zlomeniny, je nezbytné zvažovat výhody a nevýhody dlouhodobé léčby, protože OP je chronickým onemocněním a její léčba musí být dlouhodobá. Měla by to pak být léčba nejen bezpečná z hlediska kvality kosti, ale také jinak dlouhodobě žádoucí pro pacientku - ať už příznivým účinkem na kost, nebo dalším příznivým působením na tkáně jiné než kost. U antiresorpčních léků se dnes zajímáme nejen o stupeň zvýšení BMD, ale i o dlouhodobou kvalitu kostní hmoty. Všechny antiresorpční léky snižují riziko zlomenin obdobně (o 30 - 50 %), ale tento účinek uplatňují naprosto odlišnými mechanismy (v přehledu46). V řadě ukazatelů se výrazně liší i jednotlivé bisfosfonáty. Risedronát zpomaluje remodelaci kosti na polovinu, alendronát o více než 90 %, risedronát zůstává v kosti zabudován kratší dobu než alendronát.5,14 Pokud se prokáže OP u ženy ve věku 55 - 70 let, je třeba počítat s dlouhodobou léčbou. Na možné dlouhodobé nežádoucí důsledky nadměrného zpomalení obnovy organické složky a elasticity kosti při podávání některých bisfosfonátů opakovaně ukazují výsledky experimentálních studií.27 Údaje o incidenci zlomenin při dlouhodobém podávání alendronátu však chybějí. Dosavadní výsledky spíše vedou k doporučení užívat aminobisfosfonáty jen po dobu, během které se v klinických studiích ověřil vliv léčby na riziko zlomenin.4,43 U risedronátu je to 5 let, u alendronátu 4 roky.
Pokud je cílem léčby u osob s vysokým rizikem zlomenin skutečně zvrátit průběh nemoci a zvýšit množství a kvalitu kostní hmoty, je logické užít přípravků stimulujících novotvorbu kosti. Osteoanabolickým léčebným přípravkem registrovaným k léčbě postmenopauzální OP je v současné době syntetický rekombinantní aminoterminální fragment lidského parathormonu hPTH (1-34), genericky teriparatid. Tento fragment má plně zachovanou biologickou účinnost nativního PTH na kostní metabolismus, regulaci metabolismu vápníku a fosforu a regulaci syntézy kalcitriolu (a nepřímo tedy i střevní absorpce vápníku). Mechanismus účinků teriparatidu je zcela odlišný od účinků antiresorpčních léků. Krátkodobé zvýšení koncentrace teriparatidu v krvi dosahuje vrcholu po 30 minutách a rychle odeznívá. Nedojde proto k down-regulaci receptoru PTH na osteoblastech. Zvyšuje se tak osteoblastická produkce růstových faktorů IGF-I a TGF-beta a antiapoptotického proteinu Bcl-2, nesnižuje se produkce osteoprotegerinu a nezvyšuje se produkce kolagenázy. V důsledku toho se zvyšuje syntéza normální organické kostní matrix v trámčité i kortikální kosti, a lék zvyšuje endokortikální i periostální apozici kosti.
V prospektivní klinické studii u více než 1 600 žen s postmenopauzální OP bylo v porovnání s kontrolní skupinou u pacientek léčených teriparatidem po 21 měsících riziko zlomenin obratlů sníženo o 67 %, mnohočetných zlomenin obratlů o 77 %, a neobratlových zlomenin o 53 %, bolesti zad byly průkazně nižší a tělesná výška žen se prokazatelně nesnížila.33 Kontraindikací léčby teriparatidem je alergie na lék. Lék nesmí být podáván dětem, těhotným a pacientkám s Pagetovou kostní chorobou, pacientkám po léčebné iradiaci skeletu a s aktivním nádorovým onemocněním skeletu nebo s anamnézou tohoto onemocnění. V algoritmu rozhodování o indikaci léčby je teriparatid vzhledem k vysoké ceně vyhrazen jen pro léčbu těžké postmenopauzální OP. Doporučená doba podávání je 18 měsíců, poté je vhodné po vysazení teriparatidu zajistit uchování získané kostní hmoty antiresorpčním přípravkem. Riziko zlomenin se během dalších 18 měsíců nezvyšuje, pokud je po vysazení teriparatidu zajištěn přiměřený přívod vápníku a vitaminu D.
Monitorování léčby osteoporózy
Doporučení WHO užívat BMD jako kritérium rizika zlomenin u neléčených osob nelze užít ani jako kritérium snížení rizika zlomenin při léčbě OP. Dříve užívané přípravky fluoru sice výrazně zvyšovaly BMD, ale nenavodily snížení rizika zlomenin.32 Antiresorpční léky snižují riziko zlomenin obratlů o 30 - 55 %, ale jen malou část tohoto účinku (4 % pro kalcitonin, 45 % pro alendronát) lze vysvětlit zvýšením BMD.10 Podobně zvýšením BMD je možno vysvětlit jen malou část účinku aminobisfosfonátů na snížení rizika zlomenin proximálního femoru.13 Co vlastně lze od monitorování léčby očekávat? Sami vycházíme z toho, že účinnost léčby všemi registrovanými antiresorpčními přípravky již byla dostatečně potvrzena v klinických studiích na velkém počtu nemocných s OP, v nichž primárním kritériem bylo snížení rizika zlomenin. Monitorováním úspěšnosti léčby proto můžeme pouze zhodnotit, zda daný pacient odpovídá na léčbu očekávaným stupněm změny některého z ověřených sekundárních kritérií užitých ve velké klinické studii (např. BMD nebo biochemický marker). I když ani hodnocení BMD, ani biochemické markery kostní remodelace neposkytují informaci o riziku zlomeniny u jednotlivého nemocného, jsou cenným vodítkem při hodnocení, zda daný pacient odpovídá na léčbu stupněm změny určitého parametru tak, jak je to očekáváno na základě výsledků validní klinické studie. Měření BMD opakujeme po 12 až 18 měsících pravidelně po celou dobu sledování pacienta a zjišťujeme absolutní změnu BMD a trend změn. Vyšetření markeru opakujeme po 12 měsících po zahájení léčby (event. později), jen pokud během časového intervalu sledování prokazatelně poklesne BMD. Pokud monitorujeme účinek léčby kalcitoninem, při které se u jednotlivých pacientů zpravidla prokazatelně nemění BMD ani biochemický marker, užíváme dynamický test, který během 90 minut ověří, zda po aplikaci kalcitoninu průkazně klesne osteoresorpce.46
Závěr
Při diagnostice osteoporózy se uplatňuje nejen množství kostního minerálu, ale také věk, prodělaná zlomenina a ukazatele, které mají vztah ke kvalitě kostní hmoty. K rozšiřujícímu se spektru antiresorpčních léků (hormonální substituční léčba, kalcitoniny a bisfosfonáty) přibyly léky s anabolickým účinkem na kost. Začíná se uplatňovat stratifikovaná léčba osteoporózy. Vzhledem k tomu, že byl rozpoznán význam plné funkce osteoblastů pro spřažení resorpce a novotvorby, zvažuje se dopad dlouhodobé léčby na kvalitu kosti. Pro zajištění nezbytného dlouhodobého dodržování léčebného režimu pacientem jsou výhodné léky s příznivým účinkem na tkáně jiné než kost. Princip kvality kosti se začíná uplatňovat také při monitorování účinků léčby.
Literatura
1. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser. Geneva: World Health Organization, 1994.
2. Barrett Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA 2002;287:847-857.
3. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-427.
4. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-1541.
5. Boivin G, Chavassieux P, Meunier P. Histomorphometry of bone. Effects of different treatments on bone remodeling and mineralization. Osteol Bull 2002;7:5-9.
6. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene evaluation. Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134.
7. Cauley JA, Thompson DE, Ensrud KC, et al. Risk of mortality following clinical fractures. Osteoporos Int 2000;11:556-561.
8. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;353:878-882.
9. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077-2082.
10. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, et al. Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med 2002;112:281-289.
11. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 1995;332:767-773.
12. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3609-3617.
13. Delmas PD, Seeman E. Changes in bone mineral density explain little of the reduction in vertebral or nonvertebral fracture risk with anti-resorptive therapy. Bone 2004;34:599-604.
14. Eriksen EF, Melsen F, Sod E, et al. Effect of long-term risedronate on bone quality and bone turnover in women with postmenopausal osteoporosis. Bone 2002;31:620-625.
15. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637-645.
16. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1344-1352.
17. Heaney RP, Zizic TM, Fogelman I, et al. Risedronate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int 2002;13:501-505.
18. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-1642.
19. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med 2000;109:267-276.
20. Kanis JA, Johnell O, Black DM, et al. Effect of raloxifene on the risk of new vertebral fracture in postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis: a reanalysis of the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation trial. Bone 2003;33:293-300.
21. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 2001;12:989-995.
22. Kloosterboer HJ, Ederveen AGH. Pros and cons of existing treatment modalities in osteoporosis: a comparison between tibolone, SERMs and estrogen (?progestogen) treatments. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;83:157-165.
23. Leib, E. S., Lewiecki, E. M., Binkley, N., Hamdy, R. C. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry. J Clin Densitom 7:1-5; 2004.
24. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA 2001;285:320-323.
25. Manolagas SC, Weinstein RS. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999;14:1061-1066.
26. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254-1259.
27. Mashiba T, Turner CH, Hirano T, et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001;28:524-531.
28. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333-340.
29. Melton LJ. How many women have osteoporosis now? J Bone Miner Res 1995;10:175-177.
30. Melton LJ 3rd, Atkinson EJ, Cooper C, et al. Vertebral fractures predict subsequent fractures. Osteoporos Int 1999;10:214-221.
31. Melton LJ 3rd, Chrischilles EA, Cooper C, et al. Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 1992;7:1005-1010.
32. Meunier PJ, Sebert JL, Reginster JY, et al. Fluoride salts are no better at preventing new vertebral fractures than calcium-vitamin D in postmenopausal osteoporosis: the FAVOStudy. Osteoporos Int 1998;8:4-12.
33. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral densit
