12.6.2006 V klinické praxi je třeba hledat vhodný léčebný přístup vedoucí k dosažení optimálního zdravotního stavu jedince, jeho maximální spokojenosti, a zároveň takový přístup, který bude minimalizovat náklady na péči plynoucí ze zdravotního pojištění.

Úrazy v České republice představují stále velmi častou příčinu pracovní neschopnosti. Český statistický úřad tak v první polovině loňského roku zaznamenal 41 397 případů pracovního a 66 731 případů jiného typu úrazu. Je však třeba si uvědomit, že do těchto údajů nejsou zahrnuty úrazy dětí a osob ve starobním důchodu, kterými se celkový počet úrazů v ČR dále zvyšuje.

Možnosti farmakoterapie

Základním cílem při léčbě poúrazových stavů je především co možná nejrychleji pomoci pacientovi od bolesti a zároveň napomoci pozdějšímu procesu hojení, a tím výrazně zkrátit dobu rekonvalescence. Jelikož úrazy velice často vyžadují i chirurgické ošetření, nesmíme samozřejmě opomenout ani tento způsob léčby.
Z hlediska farmakoterapie však u těchto stavů budeme využívat především podávání nesteroidních antiflogistik (NSA), paracetamolu či opioidů (popřípadě v kombinaci), systémové enzymoterapie (SET) a látek ze skupiny SYSADOA (chondroprotektiva - viz. následující článek SYSADOA ve světle posledních studií), přičemž každá z těchto skupin má své specifické účinky, přednosti i nedostatky.

Nesteroidní antiflogistika, paracetamol, opioidy

Vzhledem k tomu, že každý úraz je spojený s bolestí, je třeba umět tyto stavy účinně léčit. Nesteroidní antiflogistika jednak inhibují zánět (resp. tvorbu zánětlivých prostaglandinů na periferii), jednak působí tlumivě na vedení nocicepčního signálu směrem do CNS. Lokální NSA (přípravky obsahující diklofenak, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, indometacin, kys. niflumovou, benzydamin, kys. acetylsalicylovou či etofenamat) lze v iniciálních fázích po proběhlém úrazu kombinovat i s perorálními formami, jež umožní rychlejší nástup analgetického účinku. Ve firemních přípravcích je v ČR nejhojněji zastoupen diklofenak, jenž má v porovnání s ostatními mnohem vyšší afinitu k cyklooxygenáze 2 (COX-2). Poměr inhibičních koncentrací IC50 pro COX2/COX1 je zde mnohem bližší preferenčním inhibitorům COX-2 (i když stále ještě vzdálený), jakými jsou např. nimesulid či meloxikam.(1) Tento výhodný poměr mu tak v případě perorálního způsobu podání zajišťuje poměrně dobrou gastrointestinální snášenlivost, což zachycuje hned několik studií, ve kterých je významně bezpečnější než např. indometacin, ketoprofen či piroxikam.(2) Otázka gastrotoxicity je přitom mimořádně důležitá. Ačkoliv často bývá až okrajovým tématem odborných diskusí, je třeba mít na paměti, že přibližně 10-20 % dlouhodobých uživatelů NSA trpí dyspepsií (zejm. nausea, pálení žáhy apod.).(3)
Riziko gastrotoxicity však prakticky není spojeno s aplikací lokálních lékových forem, a to s ohledem na jednotlivou dávku či dobu podávání. Toto zjištění vychází z randomizované studie s více než 23 000 pacienty léčenými lokální lékovou formou.(4)

Účinnost lokálních forem NSA byla potvrzena při zvládání jak akutní, tak i chronické bolesti. Tento závěr mimo jiné vyplývá z výsledků celkem 86 randomizovaných studií, do kterých bylo zapojeno 10 160 pacientů. S ohledem na akutní bolest bylo opětovně analyzováno 40 studií (1 747 pacientů léčených NSA, 1 492 placebem). NSA zde vykazovalo výrazně lepší účinnost než placebo, a to při dosaženém NNT (number needed to treat) 3,9. Výraznou úlevu přitom pociťovalo 71 % pacientů léčených NSA a 38 % pacientů léčených placebem.
Analogické výsledky byly pozorovány i při chronické aplikaci (13 placebem kontrolovaných studií s celkem 1 097 pacienty). Hodnota NNT byla v tomto případě 3,1, přičemž výrazné zlepšení udávalo 65 % pacientů léčených NSA a 30 % pacientů léčených placebem. Léčba byla přitom provázena minimem nežádoucích účinků, které se kvantitou ani kvalitou mezi oběma skupinami výrazně nelišily. Autoři této metaanalýzy rovněž hodnotili pět studií, ve kterých porovnávali účinnost NSA podávaných lokálně či per os. Závěrem konstatují, že mezi těmito dvěmi odlišnými způsoby aplikace není prakticky žádný rozdíl s ohledem na analgetickou účinnost.(5)

Velmi důležitý z pohledu tlumení bolesti (nikoliv však nastupujícího zánětu!) je často nedoceněný paracetamol, jehož účinná analgetická dávka se pohybuje v rozmezí 650-1 000 mg - tedy více, než je obsaženo v jedné tabletě. Jeho účinnost je dále možné zvyšovat vhodnými kombinacemi např. s guaifenesinem či kofeinem (zvýšení absorpce a tím rychlejší dosažení účinných plazmatických koncentrací).
Při tlumení akutní bolesti je též možné využít analgetické účinnosti opioidů, a to buď samotných (tramadol aj.), nebo v kombinaci např. s paracetamolem (kodein, tramadol). Výhodou je opět rychlejší dosažení analgezie jejich vzájemně synergickým působením a zároveň menší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Na rozdíl od NSA či SET však opioidy nepůsobí na zmenšení otoku ani neovlivňují vstřebávání hematomu (typické pro SET).

Systémová enzymoterapie

Systémová enzymoterapie (SET), ač mnohými autory stále podceňovaná, má bezesporu v léčbě poúrazových stavů své specifické a svým způsobem i nezastupitelné místo. Její přednost spočívá ve spojení protizánětlivého a antiedematózního působení. Jedním z podkladů těchto účinků je příznivé ovlivnění reologických vlastností krve, které vyplývá z fibrinolytického a antiagregačního účinku proteolytických enzymů podmiňujících zlepšení mikrocirkulace. Samotné zmenšení otoku a zlepšení mikrocirkulace s sebou nesou i sekundárně analgetický účinek těchto přípravků. Je jim však připisován i primárně analgetický účinek - tedy např. přímý vliv na degradaci mediátorů bolesti. Stimulaci aktivity fagocytujících buněk je přičítáno urychlené vstřebávání hematomů, které rovněž přispívá ke zkrácení doby hojení a regenerace po úrazech, jednoznačně potvrzenému při podávání systémové enzymoterapie u poúrazových a pooperačních stavů. Významný je i tzv. účinek vehikula - tedy zvýšení vstřebávání a průniku látek aplikovaných současně s proteolytickými enzymy. Tento účinek podporuje zejména účinnost antibiotické léčby, což může být obzvláště prospěšné při zvládání infekčních komplikací spojených s úrazy. V ČR jsou registrovány přípravky Wobenzym a Phlogenzym.

Základními účinnými látkami těchto přípravků jsou proteolytické enzymy původu rostlinného (bromelain, papain) a živočišného (trypsin, chymotrypsin) adjustované do enterosolventního obalu. V tenkém střevě pak dochází k jejich absorpci a následně k vazbě na antiproteázy (zejm. alfa2-makroglobulin, alfa1-antitrypsin aj.). Klinické účinky perorálně podávaných enzymových přípravků byly dříve vysvětlovány přímou proteolytickou aktivitou podaných enzymů. Současné výzkumy vysvětlují jejich účinek více zásahy do cytokinové sítě, ovlivněním exprese adhezních molekul či aktivity proteázami aktivovaných receptorů. Experimenty popisují i další možné mechanismy - např. zásahy na úrovni kaskády kyseliny arachidonové s následným ovlivněním rovnováhy prozánětlivých a protizánětlivých prostaglandinů.(6)

Výše popsaný možný mechanismus účinku se osvědčuje při řadě klinických stavů charakterizovaných zánětem, otokem a bolestí. Dosavadní klinická zkušenost poukazuje nejen na význam při podávání po úrazu, ale rovněž v rámci profylaktického užívání. Brněnští autoři např. popisují, že při preventivním užívání SET u ligových hráčů kopané zaznamenali mnohem kratší dobu hojení méně závažných úrazů (např. svalové kontuze, drobná poranění kloubů, poranění kožního krytu), které jsou velmi častou příčinou tréninkových i herních výpadků. Absolutní hodnota absence při podávání SET činila 4,47 %, což je méně než u běžné populace České republiky.(7) Podobných výsledků bylo dosaženo i při preventivním podávání u karatistů - SET statisticky významně zkracovala výpadek z tréninku (2,2 dne proti 9,5 dne) i absenci v práci či ve škole (0,2 dne proti 1,8 dne; p = 0,024).(8)

Účinnost SET u poúrazových stavů řešených konzervativně i operačně byla ověřena řadou klinických studií. Osvědčila se například u pacientů s distorzí hlezenního kloubu, která bývá nejčastějším poraněním ve sportu. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii; (n = 44) pacienti dostávali SET (Wobenzym) nebo placebo po dobu 2 týdnů. Oproti placebu byl zaznamenán významně rychlejší ústup otoku a omezené pohyblivosti v hlezenním kloubu. Z vedlejších kritérií autoři popisují i významně menší bolestivost v klidu i při pohybu, kratší dobu strávenou v pracovní neschopnosti (1,7 vs 4,4 dne) a nakonec kratší tréninkový výpadek (9,4 vs 15,9 dne).(9)

V další, opět dvojitě zaslepené randomizované studii, byla účinnost a bezpečnost hydrolytických enzymů testována u 80 pacientů, kteří podstoupili operaci zevního menisku. Týdenní léčba byla také spojena se statisticky významně rychlejším ústupem otoku, zmenšením intenzity bolestí i omezení funkce kolenního kloubu. V rámci studie bylo sledováno také celkové skóre účinnosti léčby (obvod operovaného kolena, omezení pohybu a bolest), které rovněž vyznělo ve prospěch enzymové léčby. Pacienti léčení SET byli také mnohem dříve schopni zahájit rehabilitaci. Výskyt nežádoucích účinků při podávání enzymového přípravku byl prakticky srovnatelný s placebem (nejčastěji si pacienti stěžovali na problémy se zažíváním - zácpa či průjem, event. nadýmání).(10)

Dobrý účinek SET při operačním ošetření fraktur prokázali Kameníček a spol., kteří porovnávali účinnost Phlogenzymu a standardních protiotokových preparátů na bázi escinu u pacientů po frakturách dlouhých kostí, které byly řešeny osteosyntézou. Ústup otoků byl při podávání enzymoterapie plynulý a statisticky významně rychlejší. Autoři zároveň popisují analgetický účinek. Tito pacienti měli mnohem menší spotřebu běžných analgetik zejména v časném pooperačním období, a také dříve zahajovali rehabilitaci.

Závěr

Vzhledem ke stále vysoké úrazovosti je otázka volby optimálního způsobu komplexní léčby poúrazových stavů nanejvýš aktuální. Tento článek se snaží alespoň ve stručnosti poukázat na zkušenosti s často užívanými přípravky, a to zejména s přihlédnutím k relevantním studiím publikovaným v odborné literatuře.



Literatura

1. Tannenbaum H, Davis P, Russell AS, et al. An evidence-based approach to prescribing NSAIDs in musculoskeletal disease: a Canadian consensus. Canadian NSAID Consensus Participants. CMAJ 1996;155:77-88.
2. Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-1566.
3. Fiorucci S, Antonelli E. NO-NSAIDs: From inflammatory mediators to clinical readouts. Inflamm Allergy Drug Targets 2006;5:121-31.
4. Evans JM. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ 1995;311:22-26.
5. Moore RA. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998;316: 333-338.
6. Brakebusch M, Wintergerst U, Petropoulou T, Notheis G, Husfeld L, Belohradsky BH, Adam D. Bromelain is an accelerator of phagocytosis, respiratory burst and killing of Candida albicans by human granulocytes and monocytes. Eur J Med Res 2001;6:193-200.
7. Gál P, Večeřa K, Jedlička F, Ulbrich J. Systémová enzymoterapie v prevenci u vrcholových hráčů kopané. Medicina Sportiva-Bohemica & Slovaca 1998;7:128-133.
8. Zuschlag JM. Prophylaxe der Weichtelverletzungen bei Kontaktsportarten. Der Allgemeinarzt 1991;16:1285-1287.
9. Bauműller R. Enzyme zur Wiederherstellung nach Sprunggelenksdistorsionen. Der Allgemeinarzt 1992;3:61-65.
10. Rahn HD. Meniskusoperation. Ermöglichen hydrolytische Enzyme eine frűhere funktionelle Nachbehandlung? Praktische Sport-Traumatologie und Sportmedizin 1994;1:22-27.
11. Kameníček V., Holáň P., Franěk P. Systémová enzymoterapie v léčbě a profylaxi poúrazových a pooperačních otoků. Acta chirurgiae orthopaedicae 2001;68:45-49.