21.12.2003 Spasticita - abnormálně zvýšený tonus kosterního svalstva - může mít různé příčiny. Léčba spastických stavů by měla mít kausální charakter, kromě základních příčin je třeba odstranit i ty faktory, které ke zvyšování svalového tonu přispívají, například dekubity a infekce. Svou významnou roli ve zvládání spasticity mají i léčiva snižující svalový tonus.

Tonus kosterního svalstva je udržován polysynaptickými spinálními reflexy. Z tohoto důvodu mohou ovlivňovat tonus kosterního svalstva látky, které tlumí nebo zesilují šíření těchto polysynaptických reflexů. Látky tlumící šíření reflexů se označují jako myotonika nebo centrální myorelaxancia (toto dělení umožňuje odlišit tuto skupinu látek, působících přímo v míše, od skupiny v anesteziologii používaných periferních myorelaxancií - tzv. kurarimimetik - inhibujících přenos vzruchu v oblasti nervosvalové ploténky). Centrální myorelaxancia se používají při léčbě spastických stavů spinálního původu. Léčiva z této skupiny způsobují zesílení inhibičního působení kyseliny gama-aminomáselné (GABA), a to dvojím mechanismem. První cestou je přímá inhibice přenosu vzruchu aktivací GABAB-receptorů (skupina agonistů odvozených od GABA). Zástupcem této podskupiny je baclofen. Druhým mechanismem je modulace reaktivity GABAA-receptoru s následným zesílením inhibičního působení GABA. Zástupcem této skupiny léčiv jsou benzodiazepinové deriváty diazepam a tetrazepam (Myolastan, Sanofi-Synthelabo).

Charakteristika

Tetrazepam je 1,4-benzodiazepinový derivát s afinitou k centrálním i periferním benzodiazepinovým receptorům. Obsazuje specifické vazebné místo na GABAA-receptorovém komplexu, spřaženém s transmembránovým chloridovým kanálem. Touto vazbou zvyšuje afinitu vazebného místa pro GABA, umístěného na jiném místě receptorového komplexu. Výsledkem tohoto zásahu je zrychlení frekvence otevírání chloridového kanálu se zvýšeným influxem chloridových iontů a prohloubení postsynaptického inhibičního potenciálu. Tetrazepam usnadňuje presynaptickou GABA-ergní inhibici přednostně na úrovni spinální i supraspinální. Působí na vazebná místa pro benzodiazepiny jak v mozku (centrální účinek), tak v oblasti míchy (periferní účinek). Účinek při zvýšeném svalovém napětí spočívá v presynaptické inhibici mono- i polysynaptického reflexního oblouku a také v supraspinální inhibiční aktivitě. Centrální myorelaxační účinek tetrazepamu je způsoben vazbou na receptory v předních rozích míšních s následnou inhibicí polysynaptického motorického míšního reflexu a snížení tonu kosterního svalstva. Myorelaxační účinek nastupuje již při dávkách výrazně nižších, než jaké vyvolávají účinek sedativní. Má dále rovněž slabší účinek anxiolytický, hypnotický a antikonvulzivní, sedativní a amnestický. Oproti diazepamu má tetrazepam významně vyšší poměr myorelaxační a sedativní aktivity, má tedy výrazně nižší schopnost navodit sedaci nebo motorickou dyskoordinaci (tetrazepam má oproti diazepamu přibližně 25krát nižší sedativní účinek).

Farmakokinetika

Tetrazepam se po perorálním podání rychle (přibližně za 15 minut) a plně vstřebává, vstřebávání není ovlivněno příjmem potravy. Biologická dostupnost tetrazepamu je vysoká (90 až 100 %). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo asi za 0,5 až 2 hodiny po podání. V krvi se tetrazepam vyskytuje převážně v nezměněné podobě, tato forma je také v zásadě odpovědná za farmakologické účinky. Tetrazepam se v cirkulaci váže silně na plazmatické bílkoviny (z 94 %), jeho distribuční objem je relativně veliký (6 až 8 l/kg). Metabolizuje se v játrech (po konjugaci s kyselinou glukuronovou za vzniku hydroxytetrazepamu) a vylučuje se ve formě metabolitů (glukuronidu a částečně sulfátu) převážně močí (70 %) a stolicí. Biologický poločas je přibližně 22 hodin, hodnota poločasu může být změněná při jaterní insuficienci, prodlužuje se rovněž u starších jedinců; v takových případech je vhodné snížit dávky léčiva. Renální insuficience, i těžší, ovlivňuje farmakokinetiku tetrazepamu jen málo a prodloužení poločasu vylučování není významné, nicméně je individuálně variabilní. Vzhledem k této skutečnosti je vhodnější u těžkých forem insuficience ledvin dávku snížit.
Při opakovaném každodenním podávání se farmakokinetické parametry neliší od hodnot odpovídajících podání jednorázovému. Výživa farmakokinetiku tetrazepamu nijak neovlivňuje.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost tetrazepamu byla ověřována v desítkách klinických studií. Uvádíme výsledky některých z nich. Několik studií se zabývalo účinností tetrazepamu u bolestí zad, provázené spasmem paravertebrálního svalstva. Tetrazepam byl vždy účinnější než placebo, v jedné ze studií byla účinnost ověřena i elektromyograficky.1 V další studii byla hodnocena nejen úleva od bolesti, ale i kvalita spánku, mobilizace páteře a vliv na běžné denní aktivity. Účinek byl ve většině případů hodnocen jako dobrý, asi čtvrtina pacientů udávala vyšší ospalost.2 Tetrazepam byl testován také u lokalizovaných svalových spasmů. Jedna ze studií se zabývala léčbou cervikálního syndromu (ztuhlost a bolestivost krční páteře). Tetrazepam byl účinnější než placebo a snižoval významně potřebu současně podávaného paracetamolu.3 Další studie se zabývala srovnáním účinnosti kombinace tetrazepamu a nesteroidního antirevmatika se samotným antirevmatikem u bolestí zad, cervikálního syndromu a spondylitidy v oblasti hrudní páteře. Kombinace s tetrazepamem byla významně účinnější.4 Tetrazepam byl také zkoušen u spasmů kosterního svalstva po sportovních mikrotraumatech. Přibližně v 70 % byl účinek označen lékaři i pacienty jako dobrý. Velká studie byla provedena u osob s nočními křečemi v končetinách (celkem zařazeno přes 2 000 pacientů). Zlepšení se dostavilo v 96 % případů,5 asi 13 % osob udávalo ospalost, popřípadě závratě.

Indikace

Bolestivé spasmy při vertebrogenních onemocněních, posttraumatických lokálních spasmech a reflexních kontrakturách, revmatických onemocněních, při spasticitě centrálního původu. K usnadnění pohybové rehabilitace.

Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce

Kontraindikacemi podání tetrazepamu jsou přecitlivělost na složky přípravku, dekompenzovaná respirační insuficience, těžká svalová hypotonie, spánková apnoe, závislost na benzodiazepinech v anamnéze, podání dětem do 1 roku. Dětem od 1 do 15 let by se tetrazepam měl podávat jen v nevyhnutelných případech a krátkodobě (s výjimkou dlouhodobých spastických stavů).
Podávání v těhotenství, zejména v 1. trimestru, a při kojení se nedoporučuje. Z nežádoucích účinků se v některých případech při vyšších dávkách či při kombinaci s jinými centrálně působícími látkami mohou objevit vertigo, nausea, anterográdní amnézie, únavnost, svalová hypotonie, somnolence, kožní reakce, zvýšená představivost (někdy bludná). Zřídka byly popsány paradoxní reakce se stavem excitace, agresivitou a zmateností. Tetrazepam potencuje účinky alkoholu a jiných látek tlumících CNS. Cisaprid zvyšuje přechodně účinek benzodiazepinů zvýšením jejich absorpce z trávicího ústrojí.

Dávkování a způsob podání

U ambulantních pacientů se doporučuje zahájit léčbu počáteční denní dávkou 25 - 50 mg na noc a dávku postupně zvyšovat na 50 - 100 mg denně. Cílovou dávku lze podávat ve dvou nebo třech dílčích dávkách, přičemž důležitější je dávka podávaná večer před spaním, nebo v jediné večerní dávce. U hospitalizovaných pacientů je možno začít dávkou 50 mg na noc a zvyšovat na 150 mg denně, rozdělených do dvou (50 mg ráno a 100 mg večer před spaním) nebo tří dílčích dávek. U dětí se doporučuje podání pouze výjimečně, maximální dávka je 4 mg/kg za den. U starších pacientů se doporučuje dávku snížit až na polovinu dávky pro dospělé. Při bolestivých svalových spasmech se tetrazepam podává obvykle pouze krátkodobě, doporučená délka léčby je 14 dní.

Literatura
1. Arbus L, et al. Activity of tetrazepam (Myolastan) in low back pain. A double-blind trial vs placebo. Clin Trials J 1990;27:258-267.
1. Ghozlan R. Die bedeutung von Musaril als Monotherapeutikum bei akuten Episoden einer lumbalgie. Eune multizetrische Studie. Jatros Orthopaedie 1992;11:1-2.
3. Salzmann E et al. Tetrazepam in the treatment of acute cervical syndrome. Randomized double.blind pilot study comparing tetrazepam and placebo. Fortschr Med 1993;111:544-548.
4. Larget-Piet B. Musaril und nichtsteroidale entzuedungshemmende Medikamente bei degenerativen Wirbelsaeulenerkrankungen. Le Quotidien du medecin 1986;16:45-52.
5. Kreuter B. Naechtliche Wadenkraempfe - Therapie mit einem Muskelrelaxans. Der Praktische Arzt 1991;9:1-7.

Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Další přípravky se stejnou účinnou látkou: toho času není žádný přípravek registrován SÚKL.