14.12.2025
Osteoartróza je nejčastějším onemocněním pohybového systému. Jednou z nových možností je injekční aplikace kolagenu. V časopise Journal of Clinical Medicine byla publikována studie, která se zabývala účinností intraartikulárně aplikovaného hydrolyzovaného kolagenu (CHondroGrid) u pacientů s osteoartrózou.
Úvod
Základním patofyziologickým procesem při osteoartróze (OA) je degradace extracelulární matrix (ECM) kloubní chrupavky působením aktivovaných enzymů jako jsou matrixové metaloproteinázy (např. MMP1) a metaloendopeptidázy (např. ADAMTS, A Disintegrin and A Metalloproteinase with ThromboSpondin motifs). Tyto enzymy jsou aktivovány prozánětlivými cytokiny. Při tomto procesu dochází v ECM k degradaci kolagenu. Tato zjištění vedla k výzkumu zaměřeného na otázku, zda kontakt postižené kloubní chrupavku s exogenním kolagenem (v různém stupni polymerizace či hydrolýzy) působí proti těmto prozánětlivým a degenerativním procesům. Studie in vitro tento předpoklad potvrdily,2 ukázalo se, že přímý kontakt kolagenu s kloubní chrupavkou podporuje proliferaci chondrocytů a zvyšuje syntézu kolagenu typu II v chondrocytech.3 Prospěšnost injekčního podávání kolagenu přímo do postižené oblasti (především intraartikulárně) byla potvrzena v klinických studiích,4-6 které ukázaly výrazné klinické zlepšení u pacientů s OA po podávání kolagenu typu I. Nedávno byl na trh uveden nový injekční přípravek s obsahem lyofilizovaného hydrolyzátu bovinního kolagenu typu I (ChondroGrid, Bioteck, Itálie). Balení (lahvička) obsahuje 4 mg hydrolyzátu kolagenu, který se aplikuje intraartikulárně po rozpuštění ve 2 ml sterilní vody. Jak udává výrobce, intraartikulární léčebná kůra spočívá ve 3 injekcích, první dvě jsou aplikovány s odstupem 15 dní, třetí injekce s odstupem 1 měsíc po druhé aplikaci. Referovaná první studie s tímto přípravkem, jejíž výsledky byly uveřejněny v časopise Journal of Clinical Medicine, se skládala ze dvou částí: první byla studie in vitro, která se zabývala účinkem přípravku ChondroGrid (CG) na chrupavku postiženou OA. Druhou část představovala pilotní klinická retrospektivní studie zaměřená na bezpečnost a účinnost tohoto přípravku na symptomy OA u pacientů s gonartrózou.
Metodika
Studie in vitro
Ve studii in vitro bylo studováno působení přípravku ChondroGrid na preparáty kloubní chrupavky pacientů postižených koxartrózou a byla sledována řada laboratorních parametrů, např. morfologie chondrocytů, produkce extracelulární matrix a produkce kolagenu v chondrocytech. Protože kvalita kloubní chrupavky je ovlivněna produkcí kolagenu v chondrocytech a jeho vylučováním do okolní extracelulární matrix, bylo hodnoceno působení přípravků na chondrocyty pokud jde o produkci dvou typů kolagenu (I a II) s tím, že je žádoucí produkce kolagenu II.typu, charakteristická pro fyziologickou kloubní chrupavku, naproti tomu tvorba kolagenu I.typu vede k tvorbě fibrózní tkáně a jizvení. Hodnocení těchto aspektů je důležité pro analýzu mechanismu účinku přípravku.
Klinická studie
Do retrospektivní klinické studie byli zařazeni pacienti s osteoartrózou kolene, kteří byli léčeni na Oddělení chirurgie kolene a sportovní traumatologie Humanitas Research Hospital v Miláně a na Chirurgickém oddělení Policlinico San Marco v Mestre (Itálie). Hodnocení pacienti byli ve věku od 35 až 72 let (průměrný věk 58,1 roku, SD=11,1 roku), s gonartrózou 1. až 4. stupně podle klasifikace Kellgrena a Lawrence. Pacienti byli léčeni aplikací přípravku ChondroGrid podle doporučení výrobce, tj. třemi intrartikulárními injekcemi do postiženého kolene (odstup mezi 1. a 2. aplikací byl 15 dní, mezi 2. a 3. injekcí 30 dní). Závažnost onemocnění a výsledky léčby byly hodnoceny s použitím Lequesneova indexu, škály WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index, obsahuje subskóre pro hodnocení bolesti, ztuhlosti a funkce kloubu) a vizuální analogové škály bolesti (VAS) v klidu a při pohybu. Hodnocení proběhlo před aplikací 1.injekce (výchozí hodnota, T0), před aplikací 2.injekce (reakce na 1. injekci, T1), před aplikací 3. injekce (reakce na 2. injekci, T2) a 6 měsíců po 3.injekci (follow-up, FUP).
Výsledky
Studie in vitro
Jak ukázaly výsledky studie in vitro, pokud na chondrocyty z tkáně postižené osteoartrózou působil přípravek ChondroGrid, tyto buňky oproti kontrole lépe udržovaly svůj fenotyp a morfologii, tvořily více extracelulární matrix; pokud jde o kolagen, produkovaly (oproti kontrole) více kolagenu II.typu (charakteristického pro fyziologickou hyalinní chrupavku) a méně kolagenu I.typu, typického pro reparativní procesy s tvorbou fibrózní tkáně, resp. jizvení. ChondroGrid tedy vede v kloubní chrupavce k udržení fyziologické tkáně a omezení produkce fibrózní tkáně, která je součástí patogenetického procesu osteoartrózy a vede k jizvení, jež může dále zvyšovat při pohybu bolestivost a funkční zhoršení stavu.
Klinická studie
Výsledky klinické studie ukázaly, že ChondroGrid byl pacienty dobře snášen, neobjevily se žádné závažnější nežádoucí účinky. Pokud jde o působení přípravku na projevy osteoartrózy, studie ukázala, že již po jediné dávce se snížila průměrná bolestivost postiženého kloubu a zlepšila se pohyblivost a funkce. Hodnoty vizuální analogové škály bolesti (VAS) při pohybu se po první injekci signifikantně zlepšily, po druhé injekci a po 6 měsících od 3. injekce zůstávaly stabilní. Obdobně se vyvíjely hodnoty Lequesnova algofunkčního indexu. Hodnoty všech hodnocených subskóre skóre WOMAC (bolest, ztuhlost, funkce kloubu) se významně zlepšily po 1.injekci, následovalo další signifikantní zlepšení po 2. injekci a hodnoty zůstávaly stabilní i po 6 měsících od 3.injekce.
Diskuse
Studie (in vitro a in vivo) se zabývala účinností a bezpečností přípravku ChondroGrid, který obsahuje bovinní kolagen hydrolyzovaný na fragmenty menší než 3 kiloDaltony (kDa). Hlavním výsledkem studie je zjištění, že tři intraartikulární aplikace tohoto přípravku u pacientů s osteoartrózou kolene přinášejí účinné zlepšení všech hodnocených parametrů, bolestivosti, pohyblivosti a kloubní funkce (významné zlepšení nastává obvykle již po první injekci). Zlepšení přetrvává i při hodnocení po více než 7 měsících od začátku aplikace. Jak ukázala studie in vitro, tento účinek je pravděpodobně zprostředkován především působením hydrolyzovaného kolagenu na chondrocyty kloubní chrupavky, v které vede k produkci složek hyalinní chrupavky a omezuje tvorbu fibrózní tkáně.
Autoři porovnávají výsledky dosažené aplikací přípravku ChondroGrid s výsledky studií, v kterých byl aplikován polymerizovaný kolagen I. typu prasečího původu (Furuzawa-Carballeda et al).2,5 Konstatují, že přípravek ChondroGrid (obsahující hydrolyzovaný kolagen bovinního původu) při následném sledování po 6 měsících od poslední aplikace vedl k výraznějšímu poklesu hodnot algofunkčních indexů (Lequesne, WOMAC), přičemž k dosažení tohoto zlepšení bylo zapotřebí jen 3 aplikací, zatímco v srovnávaných studiích bylo aplikováno 5 aplikací. Dále autoři srovnávají výsledky své studie s další studií s aplikací přípravku s obsahem kolagenu (Martin Martin et al.)6 a uvádějí, že pokles hodnot Lequesneova indexu (tj. známky klinické zlepšení) byl po aplikaci přípravku ChondroGrid výraznější. Toto srovnání, jak uvádějí autoři, má orientační charakter, protože studie se poněkud lišily výběrem pacientů, závažností onemocnění (klasifikované 5 stupni tíže podle Kellgrena a Lawrence). Proto doporučují, aby budoucí prospektivní studie účinnosti přípravků s injekčním kolagenem pracovaly s homogenními podskupinami pacientů. Autoři připomínají, že v referované studii s přípravkem ChondroGrid byla úspěšnost léčby hodnocena bolestivost (VAS) při pohybu postiženého kloubu, zatímco v uvedených předchozích studiích změny VAS při pohybu hod noceny nebyly. Právě zlepšení hodnot tohoto parametru (dokonce už po první injekci) považují autoři za významný důkaz účinnosti přípravku ChondroGrid.
Závěr
Výsledky studie in vitro ukázaly, že aplikace přípravku ChondroGrid vede v kloubní chrupavce k podpoře tvorby fyziologické tkáně a omezení produkce tkáně fibrózní (která je součástí patogenetického procesu osteoartrózy a vede k jizvení, jež může u pacientů zvyšovat bolestivost a funkční zhoršení stavu). Klinická část studie prokázala, že přípravek ChondroGrid představuje pro pacienty s osteoartrózou bezpečnou léčebnou modalitu, která při krátkodobé aplikaci přináší výrazné dlouhodobé klinické zlepšení.
Zajímavou otázkou je, jaké místo může mít v budoucnu tento přípravek v paletě dostupných injekčních přípravků s obsahem kolagenu. Z výsledků studie vyplývá, že k dosažení dlouhodobého efektu postačuje aplikace tří intraartikulárních injekcí. Všechny hodnocené parametry se zlepšily už po první injekci a účinek byl relativně dlouhodobý (více než 7 měsíců od začátku léčby). Tyto výsledky přípravek ChondroGrid předurčují pro léčbu pacientů, u kterých je preferována intraartikulární aplikace (např. osteoartróza), a kde je proto žádoucí minimalizovat počet injekcí. Oproti tomu další přípravky s obsahem kolagenu (např. MD injekce Guna), u kterých se doporučuje dlouhodobější léčba s větším počtem injekčních aplikací, by se hodily k léčbě takových onemocněním pohybového aparátu, která nevyžadují intraartikulární aplikaci.
Literatura
1. De Luca P, Colombini A, Carimati G, et al. Intra-articular injection of hydrolyzed collagen to treat symptoms of knee osteoarthritis. A functional in vitro investigation and a pilot retrospective clinical study. J Clin Med 2019;8:975; doi:10.3390/jcm8070975.
2. Furuzawa-Carballeda J, Muñoz-Chablé OA, Barrios-Payán J, et al. Effect of polymerized-type I collagen in knee osteoarthritis. I. In vitro study. Eur J Clin Invest 2009;39:591-597.
3. Naraoka T, Ishibashi Y, Tsuda E, et al. Periodic knee injections of collagen tripeptide delay cartilage degeneration in rabbit experimental osteoarthritis. Arthritis Res Ther 2013;15:R32.
4. Furuzawa-Carballeda J, Muñoz-Chablé OA, Macías-Hernández SI, et al. Effect of polymerized-type I collagen in knee osteoarthritis. II. In vivo study. Eur J Clin Invest 2009;39:598-606.
5. Furuzawa-Carballeda J, Lima G, Llorente L, et al. Polymerized-type I collagen downregulates inflammation and improves clinical outcomes in patients with symptomatic knee osteoarthritis following arthroscopic lavage: A randomized, double-blind, and placebo-controlled clinical trial. Sci World J 2012:342854.
6. Martin Martin LS, Massafra U, Bizzi E, et al. A double blind randomized active-controlled clinical trial on the intra-articular use of MD-Knee versus sodium hyaluronate in patients with knee osteoarthritis (Joint). BMC Musculoskelet Disord 2016;17:94.
Autor
