Na Mezinárodním kongresu fyziologické regulační medicíny, jenž proběhl v listopadu 2013 v Praze, prezentoval prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. výsledky studie FUTURE-MD-Back Pain. V této studii, kterou organizoval Revmatologický ústav v Praze, byla u pacientů s akutní bolestí bederní páteře hodnocena účinnost a bezpečnost inovativních injekčních přípravků s obsahem kolagenu a porovnávána s injekčním trimecainem (přípravek Mesocain 1%), který je standardně používaným léčivem v této indikaci.

Bolesti zad a jejich klasifikace

Bolesti pohybového systému včetně vertebrogenních bolestí patří mezi nejčastější zdravotní potíže, které mají závažné sociální a ekonomické konsekvence. Výskyt bolestí pohybového systému s rostoucím průměrným věkem populace stoupá a snižuje kvalitu života stále většího počtu postižených. Význačnou podskupinu vertebrogenních bolestí tvoří bolesti zad. Podle lokalizace lze rozdělit bolesti zad na bolesti horní části zad a dolní části zad (low back pain – LBP). Jako LBP je označována bolest/dyskomfort v oblasti od spodního okraje žeber po dolní gluteální rýhu. Současně může či nemusí být přítomna bolest dolní končetiny. Podle délky trvání lze LBP rozdělit na akutní, trvající maximálně 3 měsíce (někdy se v této skupině odlišuje ještě subakutní LPB trvající od 6 do 12 týdnů) a chronickou, kdy bolest přetrvává déle než 3 měsíce. Jako rekurentní bolest dolní části zad se označuje znovuobjevení obtíží po minimálně šestiměsíčním bezpříznakovém období (tuto formu je třeba odlišovat od exacerbace chronické LBP). Z epidemiologického hlediska lze konstatovat, že celoživotní prevalence LBP je kolem 84%, nejvyšší výskyt je pozorován ve věku mezi 35 a 55 roky. Celoživotní prevalence chronického nespecifického LBP je cca 23%. Opakující se a chronické bolesti jsou příčinou cca 75-85% všech pracovních neschopností. Většinu postižených tvoří pacienti s akutní bolestí zad. Přibližně 2-7 % pacientů s LBP však přejde do skupiny chronických bolestí, které mohou závažně poznamenat pacienta nejen po zdravotní, ale díky omezené pracovní schopnosti i po sociální a ekonomické stránce; tento typ chronických bolestí se podílí z 90 % na sociálních nákladech v oblasti pracovní neschopnosti z důvodů onemocnění zad.

Etiologie, prognóza, diagnostika

Podle etiologie rozdělujeme bolest dolní části zad na specifickou, u které je znám patologický proces, vyvolávající bolest (např. zánětlivý či degenerativní proces, fraktura, radikulární syndrom apod.) a nespecifickou, kdy takový vyvolávající proces není zjevný. U mladších osob bolesti zad vznikají především z nepřiměřeného zatížení normálních spinálních struktur, se stoupajícím věkem hrají v etilogii stále častější roli patologické procesy, například degenerativního charakteru. Příznaky a morfologický nález u LBP korelují velmi málo, bolest není vždy úměrná míře patologických změn. Pro prognózu bolestí zad jsou důležité některé psychosociální faktory (tzv. yellow flags), které zvyšují riziko chronifikace potíží. Mezi tyto faktory patří nevhodné postoje a názory na bolesti zad (např. názor, že vedou k invaliditě, nebo přesvědčení, že pasivní postoj k léčbě je lepší než aktivní spoluúčast na léčbě), nevhodné „bolestivé chování“ (např. redukce pohybové aktivity), snaha vyhnout se pracovním povinnostem, příp. získat důchod, psychické problémy (deprese, úzkost, stres, dysthymie a sociální fobie). Zvýšenou závažnost stavu signalizují tzv. red flags, mezi které patří věk pod 20 let nebo nad 55 let, čerstvý úraz v anamnéze, stálá, zhoršující se bolest (bez možnosti úlevy), bolesti na hrudi, maligní nádor v anamnéze, dlouhodobé užívání kortikosteroidů, abúzus léků, imunosuprese, HIV, nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, vážné neurologické příznaky (včetně syndromu caudy equiny), strukturální deformity, horečka. V diagnostice hraje velmi významnou roli anamnéza a neurologické vyšetření. Pokud existuje podezření na závažnou spinální patologii (specifické biomedicínské faktory, red flags, např. kořenové syndromy, fraktury, infekce), jsou indikovány k upřesnění příčiny zobrazovací metody (RTG, magnetická rezonance).

Terapie

Léčba LBP je komplikovanou záležitostí, vzhledem k existenci řady známých, ale také dosud neznámých patofyziologických faktorů.Terapeutické postupy zahrnují multidisciplinární přístupy od konzervativních metod, přes minimálně invazivní intervenční postupy až po chirurgická řešení. Konzervativní postupy akutních nespecifických LBP zahrnují především léčbu rehabilitační a farmakoterapii. Vzhledem k tomu, že neinvazivní léčebné postupy jsou účinné až u 90 % pacientů s LBP, je konzervativní léčba považována za metodu první volby u většiny těchto pacientů. V léčbě akutních nespecifických LBP se užívá fyzioterapie, důležitá je informovanost pacienta a vytvoření adekvátního náhledu na stav. Ve farmakoterapii se jako léčivo první volby doporučuje paracetamol, dále nesteroidní antirevmatika (NSA), případně myorelaxancia, slabé opioidy a antidepresiva. V některých případech se užívá lokální aplikace anestetika či akupunktura. NSA (inhibitory COX) patří k široce užívaným léčivům v terapii bolestí zad. Prof. Pavelka upozornil, že jde o kontroverzní léčbu. Pokud jde o neselektivní COX inhibitory, např. diklofenak, meloxikam, naproxen a piroxikam, tato léčiva mohou být příčinou závažných gastrointestinálních komplikací. Selektivní inhibitory COX-2 (tzv. koxiby) byly na trh uvedeny jako méně riskantní z hlediska gastrointestinálních nežádoucích účinků, ale i tato léčiva se ukázala být ne zcela bezpečná a jejich užívání je vzhledem k jejich nežádoucím účinkům kontroverzní. Evropská léková agentura (EMA) ve svém veřejném stanovisku k těmto léčivům z roku 2005 uvádí následující důležitá fakta: všechny koxiby jsou kontraindikovány u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo u pacientů po iktu. K dalším kontraindikacím patří etorikoxibem vyvolané zvýšení krevního tlaku u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí. Opatrnost při předepisování COX-2 inhibitorů je nutná u pacientů s rizikovými faktory - onemocněním srdce, hypertenzí, dyslipidemií, diabetem, u pacientů s chorobami periferních tepen a u kuřáků. Vzhledem k souvislosti mezi kardiovaskulárním rizikem a podáváním COX-2 inhibitorů se doporučuje aplikovat co možná nejnižší ještě účinnou dávku po co nejkratší dobu.

Nová možnost léčby: injekční přípravky s kolagenem

Omezenou paletu léčebných možností rozšířily v nedávné době přípravky s obsahem kolagenu, určené pro lokální aplikaci (přípravky řady MD italského výrobce Guna). Účinek těchto přípravků je založen na zjištění, že jednou z významných příčin bolesti pohybového aparátu je ochablost vnitřních a vnějších stabilizačních kloubních systémů. Významnou komponentou těchto systémů je kolagen, jehož dostatečný obsah a kvalita jsou podmínkou neporušené funkce těchto struktur. Porucha složení kolagenu či jeho nedostatek vede k ochabnutí podpůrných systémů a kloubní hypermobilitě, dochází k předčasnému opotřebení těchto systémů, což dále zvyšuje riziko progresivní degenerace chrupavčitých a dalších struktur. Ochablé hypermobilní součásti podpůrného systému způsobují stimulaci receptorů bolesti a vznik svalové tenze v okolí kloubů. Na podkladě těchto poznatků byly vyvinuty přípravky s obsahem kolagenu pro lokální aplikaci. Patří mezi ně přípravky MD-Lumbar, MD-Neural a MD-Muscle (Guna, Itálie), použité ve studii FUTURE-MD-Back Pain. Základní účinnou složkou těchto kombinovaných přípravků je kolagen. Účinek lokálního podání kolagenu je strukturální i funkční povahy. Kolagen je dodán přímo do oblasti, kde je ho nedostatek, posiluje, strukturuje a chrání vytvořením tzv. adhezivní bariéry kloubní chrupavky, šlachy, vazy a kloubní pouzdra. Transport kolagenu spolu s dalšími obsaženými látkami na místo určení je založen na systému, který umožňuje v tkáni, do které je přípravek aplikován, vytvoření dočasné porézní kolagenové matrix, z které se účinné látky postupně uvolňují do cílové oblasti a tím je zajištěno jejich prolongované působení. Kolagen má několik funkcí, např. tzv. bariérový a lubrikační efekt, přispívá ke zlepšení funkčnosti kloubů, zlepšuje profil kolagenových vláken a následně i struktur, ve kterých je kolagen přítomen (vytváření biologické podpory, tzv. bioscaffold); přispívá i k uvolnění bolestivé tenze svalstva v dané oblasti a k obnově jeho fyziologické funkce. Jednotlivé přípravky s obsahem kolagenu se odlišují obsahem dalších komponent. Pokud jde o přípravky použité ve studii, přípravek MD-Lumbar obsahuje kromě kolagenu extrakt z kůry a kořenů léčivé rostliny Hamamelis virginiana, který má protizánětlivé a antioxidační účinky. Chrání tkáně v místě aplikace před rozvojem zánětlivého procesu, který vzniká sekundárně při degenerativních změnách pojiva. Přípravek MD-Neural je určený především k potlačení neuropatické bolesti v různých lokalizacích působením na kolagenovou komponentu perineuria. Kromě kolagenu obsahuje extrakt z plodů léčivé rostliny Citrullus colocynthis, užívaný v tradiční medicíně jako spasmolytikum a analgetikum. Přípravek MD-Muscle působí analgeticky především svým účinkem na svalovou tkáň. Kromě kolagenu obsahuje výtažek z léčivé byliny Hypericum perforatum s antiflogistickým, analgetickým a regeneračním působením.

Soubor, metodika

Ve studii FUTURE-MD- Back Pain byla hodnocena účinnost a bezpečnost uvedených přípravků v porovnání s lokálním anestetikem trimecainem v subkutánní aplikaci. Do studie bylo zařazeno 97 dospělých ambulantních pacientů obojího pohlaví, kteří splňovali diagnostická kritéria pro akutní bolest bederní páteře, definované jako bolest dolních zad trvající maximálně 3 měsíce, s intenzitou bolesti odpovídající minimálně stupně 4 na vizuální analogové škále (VAS). K vylučujícím faktorům patřily závažné stavy včetně např. zánětlivé či nádorové onemocnění páteře, operace či úrazy páteře v anamnéze. Pacienti (n=97) byli randomizováni do dvou skupin. První skupině nemocných ve věkovém rozmezí 26-70 let (n = 73, z toho 24 mužů a 49 žen) byla subkutánně podávána hodnocená směs MD přípravků s obsahem kolagenu a druhé skupině ve věkovém rozmezí 26-66 let (n = 24, z toho 7 mužů a 17 žen) byl podáván subkutánně přípravek Mesocain 1% (trimecain hydrochlorid). Kombinace MD-Muscle (1 ml), MD-Lumbar (2 ml) a MD-Neural (1 ml) nebo Mesocain 1% (4 ml na dávku) byly aplikovány ve formě podkožních injekcí paravertebrálně do 8 prespecifikovaných bodů (0,5ml/1 aplikační bod) po celkovou dobu 3 týdnů. Celkem bylo u každého pacienta provedeno 5 aplikací (1. týden 2krát, 2. týden 2krát a 3. týden 1krát). Podle potřeby jako záchrannou analgetickou medikaci mohli pacienti užívat paracetamol a jeho individuální spotřeba se zaznamenávala. Ve studii byly porovnávány obě skupiny mezi sebou, pokud jde o účinnost a snášenlivost podaných přípravků. K primárním cílůmsledování patřiloporovnání účinku na intenzitu bolesti a sledování časového úseku nutného ke zmírnění bolesti. K sekundárním cílům patřilo vyhodnocení změny v intenzitě bolesti ve vztahu k funkčnímu stavu nemocného a zhodnocení vztahu mezi velikostí změny intenzity bolesti a změnou hodnocení kvality života, snížení spotřeby současně užívaných analgetik, hodnocení efektu terapie 2 týdny po poslední aplikaci léčiva, a hodnocení snášenlivosti léčby.

Po vstupním vyšetření probíhala 3 týdny vlastní aplikace hodnocených přípravků a poté 2 týdny follow-up (celkem 7 návštěv). V rámci jednotlivých návštěv byla hodnocena účinnost a snášenlivost léčby pacientem i lékařem. Intenzita bolesti bederní páteře byla měřena prostřednictvím horizontální vizuálně analogové škály (VAS). Účinnost byla dále hodnocena podle identifikace spouštěcích bodů, zhodnocení spazmů zádového svalstva, vyšetření Thomayerovy distance a Lassegueova testu. Při 2. a 6. návštěvě byl navíc vyplněn dotazník EuroQol (charakterizující kvalitu života pacienta) a dotazník Oswestry, který kvantifikuje omezení běžných denních aktivit v důsledku bolestí dolní části zad, kvantifikuje subjektivní potíže pacienta a vyjadřuje míru disability, tj. vypovídá též o kvalitě života nemocného. V rámci závěrečného vyšetření byla vedle klinického vyšetření zjišťována celková účinnost léčby hodnocená lékařem i nemocným, i pacientův funkční stav. Nemocní opět vyplnili dotazník EuroQol a Oswestry.

Výsledky

Pokud jde o vývoj pohyblivosti pacientů, oba léčebné postupy přinesly zlepšování během léčby. Toto zlepšení bylo u obou skupin statisticky významné proti počátku, mezi skupinami pacientů statisticky významné rozdíly nebyly, i když mírně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině pacientů s aplikací MD přípravků. Námahová i klidová bolest zad hodnocená pacientem pomocí vizuální analogové škály se v obou skupinách postupně snižovala. V průběhu ústupu bolesti ani v jejím konečném stavu nebyl mezi hodnocenými skupinami významný rozdíl. Statisticky významný pokles intenzity námahové bolesti proti počátečnímu stavu byl dosažen u obou skupin od 3. návštěvy, u klidové bolesti byl statisticky významný rozdíl u skupiny léčené MD přípravky zaznamenán též od 3. vizity, u skupiny pacientů léčené trimecainem později, od 4. návštěvy. U klidové bolesti dochází v počátcích aplikace (návštěva 2) k přechodnému mírnému zhoršení stavu, je nutné tedy na tuto možnost pacienta upozornit. Počáteční zhoršení bylo větší ve skupině léčené trimecainem. Analgetický účinek byla však u MD přípravků prolongovanější, na rozdíl od trimecainu stoupal ještě při poslední návštěvě poměrně výrazně. Výsledky hodnocení bolestivosti lékařem byly srovnatelné s údaji pacientů.

Pokud jde o snášenlivost léčby, pacienti v obou skupinách ji hodnotili jako velmi dobrou nebo dobrou. Při 7. vizitě ve skupině pacientů léčených MD přípravky byla hodnocena snášenlivost mírně lépe. Při hodnocení kvality života dotazníkem EuroQol bylo zlepšování stavu proti počátečním hodnotám v obou skupinách patrné, mezi skupinami nebyl nalezen statisticky významný rozdíl. Při hodnocení dotazníku Oswestry, který kvantifikuje omezení běžných denních aktivit v důsledku bolestí dolní části zad, kvantifikuje subjektivní potíže pacienta a vyjadřuje míru disability, vyplývá zlepšování stavu pacientů v obou skupinách v průběhu léčby s mírným trendem k lepším výsledkům u skupiny léčené MD injekcemi.

Dalším hodnoceným parametrem byla spotřeba pomocného analgetika (paracetamolu). Tatospotřeba paracetamolu byla u skupiny léčené MD přípravky výrazně nižší (přibližně poloviční) než u skupiny léčené trimecainem. Jde o rozdíl statisticky významný ve prospěch MD injekcí.

Závěr

Jak na závěr konstatoval prof. Pavelka, výsledky studie ukázaly, že u pacientů s akutní nespecifickou bolestí zad je (pokud jde o míru snížení bolesti a zlepšení pohyblivosti) kombinace injekčních přípravků s obsahem kolagenu srovnatelně účinná jako standardně používaný trimecain, přičemž injekce s kolagenem představují více fyziologický způsob léčby. Výhodou přípravků s kolagenem je nižší spotřeba doplňkového analgetika (redukce spotřeby paracetamolu o 50 % oproti skupině léčené trimecainem), dále lepší snášenlivost a delší trvání úlevy od bolesti. Jak uvedl prof. Pavelka, současná nabídka léčiv používaných k terapii bolestí zad je vzhledem k nedostatečné bezpečnosti NSA velmi omezená. S významnými nežádoucími účinky jsou spojena nejen neselektivní NSA, ale podle upozornění Evropské lékové agentury i selektivní NSA. Výsledky této studie ukázaly, že MD přípravky s obsahem kolagenu představují pro pacienty s bolestmi zad bezpečnou a účinnou terapeutickou možnost, která vhodně rozšiřuje paletu dostupných léčiv. Výhodou léčby injekcemi s obsahem kolagenu je dobrá účinnost a snášenlivost, významná je také nepřítomnost lékových interakcí, což umožňuje jejich kombinování s dalšími léčivy, např. s NSA a paracetamolem, přičemž kolagenové injekce snižují spotřebu těchto léčiv a tím též omezují riziko jejich nežádoucích účinků. Celkově tak přinášejí injekce s obsahem kolagenu možnost zvýšení bezpečnosti a snášenlivosti léčby pacientů s bolestmi zad.

Literatura

1. Pavelka K, Jarošová H. Výsledky studie FUTURE-MD-Back Pain. Mezinárodní kongres FRM: medicína nízkých dávek, studie a kazuistiky. Abstracts. Praha, 2013:24-25.

2. Pavelka K, Svobodová R, Jarošová H. MD-Lumbar, MD-Muscle and MD-Neural in the treatment of low back pain. Physiological Regulating Medicine 2012(1):3-6.

3. Public statement: European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/11/WC500014818.pdf

Další informace o pražském kongresu FRM(2013) jsou dostupné zde