29.11.2010 Osteoporóza je závažným rizikovým faktorem kostních zlomenin, které mohou mít, zvláště ve vyšším věku, fatální důsledky. Frekvence osteoporotických zlomenin narůstá a poroste i nadále, jak vyplývá z prognózy WHO. V rámci onemocnění způsobujících závažné změny zdravotního stavu tvoří osteoporotické zlomeniny v současnosti 56 %. 

Přestože jsou k dispozici určité léčebné možnosti, které snižují riziko fraktur spojených s osteoporózou, představuje compliance takto léčených pacientů značný problém. Odhaduje se, že déle než jeden rok nedodržuje předepsanou léčbu až 75 procent pacientů léčených pro osteoporózu, což je horší skóre než u řady jiných chorob. Důvodem je převážně asymptomatický průběh osteoporózy a nutnost brát léky s pravidelnou, relativně častou frekvencí.

Nízká adherence je přímo úměrně spojená se zvýšeným rizikem fraktur (při nízké compliance se zvyšuje riziko o 20 – 50 %). Pokud je compliance alespoň 80 %,  lze očekávat redukci rizika fraktur o 45 – 50 %, ale při compliance pod 50 % (což je v praxi běžné při léčbě bisfosfonáty), poskytuje léčba pacientům jen minimální ochranu před frakturami. Z těchto důvodů se hledají takové léčebné postupy pro ostoporózu, které by dodržování terapie usnadňovaly. Jednu z těchto nových terapeutických možností představuje biologické léčivo denosumab (Prolia, výrobce: Amgen).

Denosumab

Charakteristika

Remodelace kosti je kontinuální proces, při kterém současně probíhá rezorpce, v které hrají hlavní roli osteoklasty, a protichůdný proces, zprostředkovaný především osteoblasty. Při vzniku osteoporózy hraje zásadní role rezorpční aktivita osteoklastů. Významnou úlohu přitom hraje interakce mezi ligandem označovaným jako RANKL (Receptor activator of nuclear factor-κB ligand), a jeho receptorem na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů označovaným zkratkou RANK (receptor activator of nuclear factor-κB). RANKL, protein exprimovaný osteoblastickými stromárními buňkami ), se váže na receptor RANK a představuje primární mediátor diferenciace, aktivace a přežívání osteoklastů. RANKL je zodpovědný za osteoklasty zprostředkovanou rezorpci kosti. Klíčovým endogenním regulátorem uvedené cesty RANKL/RANK je osteoprotegerin (OPG), solubilní receptor, který má schopnost vyvazovat RANKL.

Mechanismus, kterým působí osteoprotegerin, byl využit i u denosumabu, humánní monoklonální protilátky IgG2, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na RANK. Denosumab zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů a tím snižuje resorpci kortikální a trabekulární kosti. Již ve studiích první fáze se ukázalo, že jediná injekční subkutánně podaná dávka  denosumabu vede k poklesu kostní rezorpce léčiva (hodnocené změnami v sérové a močové hladině N-telopeptidu, markerech osteoklastické kostní rezorpce). Efekt byl závislý na dávce léčiva, byl rychlý a dlouhodobý. Doporučená dávka denosumabu je 60 mg. Přípravek se podává jednorázovou podkožní injekcí jednou za 6 měsíců do stehna, břicha nebo vnější části paže.  Pacienti musejí mít dostatečný příjem kalcia a vitaminu D.

Farmakodynamika

Dosavadní zkušenosti s denosumabem ukázaly, že léčba denosumabem rychle snížila rychlost kostního obratu (bone turnover). Nejnižších hladin sérového markeru kostní resorpce, C-telopeptidu typ 1 (CTX) (85% pokles), bylo dosaženo do 3 dnů a tento pokles přetrval po celou dobu intervalu dávkování. Na konci každého dávkovacího intervalu byl pokles CTX méně výrazný, z maxima >= 87% na přibližně >= 45% (rozmezí 45-80%), což odráží reverzibilitu účinku denosumabu na remodelaci kosti, jakmile dojde k poklesu jeho sérové hladiny. Tyto účinky při pokračující léčbě přetrvávaly. Markery kostního obratu obvykle dosáhly hladin před zahájením léčby během 9 měsíců po poslední dávce. Při znovuzahájení léčby se snížení CTX vlivem denosumabu podobalo snížení pozorovanému u pacientů na začátku primární léčby denosumabem.

Klinické studie

Účinnost denosunabu v léčbě osteoporózy byla ověřena ve čtyřech studiích fáze 3. Studie DEFEND (DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density) byla dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie, do které bylo zařazeno 332 postmenopauzálních žen (v průměru 10 let po menopauze) s osteopenií (T-skore = -1,5 až -2,5). Pacientkám byl aplikován každých 6 měsíců denosumab (60 mg s.c.) nebo placebo. Zároveň pacientky dostávaly suplementaci vápníku (1000mg denně) a vitaminu D. Hlavním sledovaným parametrem byla kostní denzita (BMD) v oblasti lumbární páteře ve 24. měsíci studie. Výsledky studie ukázaly, že ve srovnání s placebem denosumab signifikantně zvýšil hodnotu BMD v oblasti lumbální páteře (o 6,5 %). Denosumab zvýšil i denzitu v proximální části femuru (o 3,4 %) a v distální části rádia (o 1,4 %). Ve skupině placeba se BMD v těchto oblastech snížila.

V další studii, s názvem DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate) byla srovnávána účinnost denosumabu (ve stejné dávce jako ve studii DEFEND) a alendronátu, často užívaného léčiva ze skupiny bisfosfonátů (70 mg 1krát týdně) ve snižování rizika osteoporotických fraktur. Do studie trvající 1 rok bylo zahrnuto 1189 postmenopauzálních žen, o něco starších a s osteopenií výraznější než v než ve studii DEFEND (s T-skore v oblasti lumbalní páteře nebo proximalního femuru odpovídajícím hodnotě –2 nebo nižší), přičemž polovina žen měla v anamnéze zlomeninu. Opět byla u všech pacientek zajištěna suplementace vápníku a vitaminu D. Primárně hodnoceným ukazatelem byla změna denzity v oblasti proximálního femuru na konci sledování, dále byla sledována denzita v oblasti lumbární páteře, krčku femuru, trochanteru a distální části rádia. Výsledky ukázaly, že denosumab signifikantně výrazněji než alendronát zlepšoval již od konce prvního měsíce sledování kostní denzitu ve všech sledovaných oblastech. Zároveň signifikantně pohyb markerů kostní resorpce klesl ve skupině denosumabu více než ve skupině alendronátu. Tento pokles u denosumabu vykazoval maximum po 1 měsíci s následnou postupnou obnovoou aktivity, což svědčí o probíhající regeneraci kostí, bez narušení mineralizace. 

Třetí ze studií 3.fáze byla studie STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab), do které bylo zahrnuto 504 postmenopauzálních žen (průmerný věk 67 – 68 roků), s vyšším vyskytem osteoporotickych zlomenin v anamnéze (cca 50 %), které před zařazením do studie užívaly v průměru 3 roky (minimálně 6 měsíců) alendronát (70 mg 1krát týdně), a tato léčba nebyla dostatečně účinná. Studie trvala 12 měsíců a byl v ní porovnáván vliv denosumabu a alendronátu na kostní denzitu. Po zařazení do studie část zařazených žen přešla na terapii denosumabem (60 mg s.c. každých 6 měsíců) a část pokračovala v léčbě alendronátem, přičemž v obou skupinách byla zajištěna suplementace vápníkem a vitaminem D. Primárně byla sledována kostní denzita v proximální části femuru na konci studie. Mezi další sledované parametry patřilo hodnocení kostní denzity v oblasti krčku femuru, distální části radia a lumbární páteře. Sledovala se též změna hladiny markeru kostní rezorpce.  Výsledky ukázaly, že u žen, které přešly na denosumab už po 6 měsících, se v porovnání s ženami, které byly i nadále léčeny alendronátem, významně zlepšila kostní denzita v oblasti lumbální páteře, krčku femuru i proximálního femuru. Při léčbě alendronátem došlo k poklesu denzity v oblasti distální částu  radia, zatímco při léčbě denosumabem se kostní v této oblasti zvýšila. Pohyb markeru kostní rezorpce byl obdobný jako ve studii DECIDE, ve prospěch denosumabu.

Studie FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, mezinárodní studie, do které bylo zařazeno 7808 postmenopauzálních žen se známkami osteoporózy, asi čtvrtina žen měla v anamnéze vertebrální frakturu. Studie trvala 36 měsíců a hlavním cílem bylo hodnotit, nakolik denosumab snižuje výskyt osteoporotických zlomenin. Primárním endpointem byl vznik zlomenin obratlů, dále byla hodnocena doba do vzniku první nevertebrální zlomeniny a do vzniku zlomeniny proximální části femuru. Výsledky studie ukázaly, že pokud jde o kostní denzitu, denosumab významně zvýšil hodnoty BMD během studie (v oblasti lumbární páteře o 9,2 % a v oblasti proximálního femuru o 6 %). Nejvýznamnějším zjištěním ovšem bylo, že denosumab snížil výskyt vertebrálních zlomenin o 68 %,  zlomenin proximálního femuru o 40 % a nonvertebrálních zlomenin o 20 %. Už po prvním roce léčby se projevil protektivní účinek denosumabu v ochraně proti novým zlomeninám obratlů (snížení výskytu o 61 %, celkem během tří let o 68 %), byl také prokázán ochranný efekt denosumabu před nonvertebrálními zlomeninami. Pokud jde o bezpečnost, nebyly mezi denosumabem a placebem významnější rozdíly, jen mírně vyšší výskyt kožních projevů, jako je ekzém.

Závěr

Objev rezorpčního procesu zprostředkovaného interakcí RANKL/RANK, který hraje zásadní roli při diferenciaci, aktivaci a přežívání osteoklastů, umožnil vývoj denosumabu, léčiva které působí proti osteoporóze přímou blokádou této osteorezorpční cesty. Jak ukázaly klinické studie, denosumab snižuje výskyt vertebrálních i nonvertebrálních fraktur. Denosumab účinkuje rychle, jeho účinnost je vyšší než u bisfosfonátu alendronátu. Vzhledem k injekční aplikaci 1krát za 6 měsíců odpadají problémy s compliance, které u jiných antiosteoporotik komplikují účinnost terapie. Denosumab představuje proto zásadní přínos k řešení alarmujícího zdravotního problému, kterým je narůstající výskyt osteoporotických zlomenin.

Literatura

Bone HG, Bolognese MA, Yue CH, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–2157.

Brown JP Prince RL, Deal C, et al.  Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153–161.

Cummings SR, Martin SJ, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Mineral Res 2010;25:72–81.