20.3.2004
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) patří (spolu s bronchiální astmatem) mezi nejzávažnější respirační choroby. CHOPN je v současnosti čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí a prevalence a mortalita má u této nemoci vzestupnou tendenci. Podle současných poznatků hraje v patogenezi chronické obstrukční plicní nemoci i astmatu ústřední úlohu chronický zánět. V charakteru tohoto procesu existují tedy některé odlišnosti (u CHOPN jsou zánětem postiženy nejen dýchací cesty, ale i plicní parenchym a plicní cévy, u astmatu jsou hlavními buňkami zánětu eozinofily, u CHOPN T-lymfocyty), nicméně zánět je společným jmenovatelem obou chorob. U přibližně 10 % pacientů se vyskytují obě choroby souběžně. Navíc u pacientů s pozdě diagnostikovaným nebo nedostatečně kontrolovaným astmatem v pokročilém stadiu dochází k remodelaci bronchů a rozvoji ireverzibilní obstrukční poruchy, takže u nich vlastně vzniká CHOPN. Pro ireverzibilní obstrukci u CHOPN je příznačná i její tendence k progresi s následným vznikem emfyzému.
Zánětlivý proces a obstrukční ventilační porucha jsou společnými jmenovateli obou chorob. Tato skutečnost se odráží i v pozici, kterou zaujímají v jejich terapii protizánětlivá a bronchodilatační léčiva. Inhalační kortikosteroidy (IKS), které jsou základními protizánětlivými léčivy používanými již řadu let v léčbě astmatu, byly na základně výsledků klinických studií, ve kterých se prokázala i jejich účinnost i u CHOPN, zařazeny do doporučených léčebných postupů také u této nemoci. Podle poslední aktualizace doporučených postupů pro léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (Global Initiative for Chronic obstructive Lung Disease - GOLD) z roku 2003 se IKS používají ve III. stadiu nemoci (CHOPN těžkého stupně) - u pacientů s častými exacerbacemi.
Používání bronchodilatačních léčiv, jejichž významnou podskupinu tvoří dlouhodobě působící beta2-sympatomimetika (LABA, long acting beta-agonists) je v současnosti u pacientů s astmatem zavedeným postupem. Klinickými studiemi byla ověřena jejich účinost i u CHOPN - snižují stupeň obstrukce. V poslední aktualizaci GOLD se doporučuje upřednostňovat LABA před krátkodobě působícími beta-sympatomimetiky. Podle těchto doporučení je vhodné používat LABA u pacientů s CHOPN ve II. a III. stadiu nemoci.
Klinickými studiemi bylo prokázáno, že u pacientů s vysokou četností a závažností symptomů (jako je tomu u nemocných s perzistujícím astmatem a pacientů s CHOPN v uvedených stadiích) je vhodnější než stupňování dávek IKS podávání kombinace IKS a dlouhodobě působících beta2-sympatomimetik. Důvodem je skutečnost, že tato sympatomimetika (LABA) mají kromě svého základního dlouhodobého bronchodilatačního účinku i bronchoprotektivní a významný protizánětlivý účinek. Působí tak synergicky s IKS a umožňují podávat kortikosteroidy v nezvýšené dávce. Tato vlastnost LABA se označuje jako kortikosteroidy šetřící účinek. Na základě těchto zjištění vznikla myšlenka společného podávání inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího beta2-sympatomimetika z jediného, společného inhalačního systému. Jednu z takových kombinací, dostupných na našem trhu, představuje přípravek Symbicort Turbuhaler (AstraZeneca), který obsahuje kortikosteroid budesonid a dlouhodobě působící beta2-sympatomimetikum formoterol.
Charakteristika
Symbicort Turbuhaler obsahuje budesonid a formoterol, léčiva s různým mechanismem účinku a aditivními účinky. Budesonid je kortikosteroid, který při podání inhalační cestou působí v plicích protizánětlivě. Mechanismus účinku spočívá v blokádě uvolňování zánětlivých mediátorů v T-lymfocytech a dalších buňkách. Budesonid snižuje počet eozinofilů, mastocytů a dalších buněk, které se účastní zánětlivého procesu. Epiteliální buňky dýchacích cest produkují působením budesonidu menší množství cytokinů a jiných prozánětlivých mediátorů, snížena je i propustnost endoteliálních buněk, a tím tvorba edému a sekrece hlenu. Budesonid má oproti některým jiným inhalačním kortikosteroidům v cílových buňkách prodlouženou retenci. Navíc díky zvýšené produkci beta2-receptoru je působením budesonidu zvýšena citlivost hladkého svalstva bronchů na beta2-sympatomimetika. Formoterol je selektivní beta2-sympatomimetikum, které vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů, a ovlivňuje tak reverzibilní složku obstrukce dýchacích cest. Mechanismus účinku spočívá v agonistickém působení na beta2-receptory hladkého svalstva bronchů. Bronchodilatační účinek je rychlý (nastupuje 1 - 3 minuty po inhalaci) a dlouhodobý (přetrvává 12 hodin po podání jednotlivé dávky).
Farmakokinetika
Inhalovaný budesonid se rychle absorbuje. Průměrná plicní depozice budesonidu po inhalaci z Turbuhaleru odpovídala ve studiích 32 - 44 % podané dávky. Budesonid podléhá při prvním průchodu játry asi z 90 % biotransformaci na metabolity s nízkou glukokortikoidní aktivitou a je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4, které jsou vylučovány ledvinami v nezměněné formě nebo konjugované.
Inhalovaný formoterol se rychle absorbuje. Průměrná plicní depozice formoterolu z Turbuhaleru odpovídala ve studiích 28 - 49 % podané dávky. Formoterol je inaktivován konjugací. Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech, menší podíl ledvinami; 8 - 13 % podané dávky se vylučuje močí v nezměněné formě. Nic nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné interakci.
Klinické studie
V řadě klinických studií u dospělých a dětí bylo prokázáno, že přidání formoterolu k budesonidu u pacientů s bronchiálním astmatem nedostatečně kontrolovaným inhalačními kortikosteroidy zmírňuje příznaky, zlepšuje hodnoty plicních funkcí a snižuje počet exacerbací. Účinek fixní kombinace podané jediným inhalátorem je stejný jako podání budesonidu a formoterolu v separátních inhalátorech a lepší než účinek budesonidu samotného.1 Bylo prokázáno, že podání fixní kombinace je u tohoto typu pacientů účinnější než zdvojení dávky IKS.2 U pacientů s CHOPN byla v klinické studii kontrolované placebem3 posuzována účinnost fixní kombinace budesonid/formoterol ve srovnání s monoterapií budesonidem a formoterolem. Studie prokázala snížení počtu excerbací a zlepšení plicních funkcí při aplikaci kombinace (oproti placebu a samotnému budesonidu) a zlepšení ukazatelů kvality života oproti placebu. V další studii4 byli pacienti s CHOPN po úvodní fázi monoterapie formoterolem či perorálním prednisolonem randomizováni na podskupiny, kterým byla podávána kombinace budesonid/formoterol, samotný budesonid, formoterol nebo placebo. Do studie bylo zařazeno 1 022 nemocných, 629 studii ukončilo. Studie ukázala, že čas do první exacerbace CHOPN byl nejdelší u pacientů léčených kombinací léčiv (254 dnů) ; tento interval byl signifikantně delší než u pacientů všech ostatních skupin: placeba (69 dnů), formoterolu (154) a budesonidu (178 dnů). Počet exacerbací byl při léčbě kombinací budesonid/formoterol nejnižší (1,38/nemocný/rok), rozdíl oproti monoterapii formoterolem byl významný. Hodnocení parametrů kvality života ukázalo signifikantně lepší výsledky u kombinace budesonid/formoterol než u ostatních skupin. U pacientů léčených kombinací došlo k významně menšímu počtu případů ukončení léčby pro zhoršení CHOPN. U kombinace budesonid/formoterol se vyskytlo také nejméně nežádoucích účinků, jejich výskyt byl srovnatelný s placebem. Tato studie, trvající 12 měsíců, prokázala, že kombinace budesonid/formoterol dlouhodobě zlepšuje a stabilizuje plicní funkce, oddaluje excarbace CHOPN a zlepšuje kvalitu života signifikantně výrazněji než monoterapie budesonidem nebo formoterolem a bezpečnost léčby touto kombinací je srovnatelná s placebem.
Indikace
Pravidelná léčba pacientů s perzistujícím bronchiálním astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační glukokortikoid a dlouhodobě působící beta2-sympatomimetikum), tj. u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními glukokortikoidy a krátkodobě působícími beta2-sympatomimetiky podávanými podle potřeby a pacientů, kteří jsou již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního glukokortikoidu a dlouhodobě působícího beta2-sympatomimetika. Pravidelná léčba pacientů s těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí, u kterých přetrvávají významné klinické příznaky nemoci i při pravidelné léčbě dlouhodobě působícími beta2-sympatomimetiky.
Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce
Kontraindikací podání přípravku je přecitlivělost na budesonid, formoterol a inhalovanou laktózu. Mezi nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu, patří například bolest hlavy, palpitace, třes, kandidové infekce v oblasti nosohltanu, mírné podráždění v krku, tachykardie, svalové křeče, neklid, nauzea, závratě, poruchy spánku, kopřivka, pruritus. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) zvýšuje plazmatickou koncentraci současně podávaného budesonidu, proto by současné podávání obou léčiv mělo být vyloučeno. beta-blokátory mohou antagonizovat účinek formoterolu. Současná léčba chinidinem, disopyramidem, procainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky (terfenadin), inhibitory monoaminooxidázy a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc. Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít nepříznivý vliv na toleranci myokardu k beta2-sympatomimetikům. Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, mohou vyvolat hypertenzní reakci.
Dávkování, způsob podání
Symbicort Turbuhaler je na trhu ve formě inhalátorů s různým obsahem účinných látek v jedné dávce: 100 mg budesonidu a 6 mg formoteroli fumaras (Symbicort Turbuhaler 100/6; 120 dávek), 200 mg budesonidu a 6 mg formoteroli fumaras (Symbicort Turbuhaler 200/6; 120 dávek), 400 mg budesonidu a 12 mg formoteroli fumaras (Symbicort Turbuhaler 400/12; 60 dávek). Dávkování je individuální. Bronchiální astma: dospělí a mladiství od 12 let obvykle 1 - 2 inhalace 2krát denně (v případě potřeby až 4krát denně). Děti 6 - 12let: obvykle 2 inhalace Symbicort Turbuhaler 100/6 2krát denně. Dávka přípravku by měla být titrována na nejnižší účinnou. Pokud je astma kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního kortikosteroidu. Když je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování 2krát denně, je při titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku jednou denně, pokud je lékař přesvědčen, že dlouhodobé působící beta2-sympatomimetikum je žádoucí k udržení kontroly astmatu. Dětem do 6 let se podávání přípravku nedoporučuje. Chronická obstrukční plicní nemoc: dospělí 2 inhalace Symbicort Turbuhaler 200/6 2krát denně, nebo 1 inhalace Symbicort Turbuhaler 400/12 2krát denně.
Turbuhaler je inhalátor aktivovaný nádechem, klinicky účinný již při nízkých nádechových rychlostech, jeho obsluha je jednoduchá. Je třeba vydechovat mimo náústek a vypláchnut si ústa vodou po každé inhalaci, aby se minimalizovalo riziko vzniku sooru v nosohltanu.
Literatura
1. Zetterström O, Buhl R, Mellem H, et al. The new single inhaler product containing both budesonide/formoterol improves asthma control in adults. Eur Respir J 2000;16 (Suppl 31):A455.
2. Laloo UJ, Malolepszy J, Kozma D, et al. Low dose Symbicort (budesonide/formoterol) is more effective than double-dose inhaled corticosteroid in mild asthma. Allergy Clin immunol Int 2000;12(Suppl 2):A434.
3. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of COPD. Eur Respir J 2003;21:74-81.
4. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912-919.
Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Další přípravky se stejným složením: toho času není žádný přípravek registrován SÚKL.
