15.12.2003 Mnoho let klinici, fyziologové, patologové a epidemiologové zápolí s definicemi poruch spojených s chronickou bronchiální obstrukcí, tj. s definicí chronické bronchitidy, emfyzému, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a astmatu. V definicích těchto nemocí se zdůrazňuje buď struktura, nebo funkce. Definice jsou závislé i na tom, zda se terminologie používá pro klinické nebo výzkumné účely. Na podkladě současných znalostí je definice následující: CHOPN je nemoc charakterizovaná omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), které není úplně reverzibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny.

Příznaky, funkční změny a komplikace chronické obstrukční plicní nemoci lze vysvětlit na podkladě zánětu a z toho vyplývající patologie. Chronická bronchiální obstrukce charakterizující CHOPN je obvykle vyvolána kombinací poruchy malých dýchacích cest (obstrukční bronchiolitidy) a destrukce plicního parenchymu (emfyzému). Chronický zánět je příčinou remodelace a zúžení malých dýchacích cest. Destrukce plicního parenchymu a také zánět vedou ke ztrátě spojení alveolů s malými dýchacími cestami, snižuje se elastické napětí plic. Tyto změny následně zmenšují schopnost dýchacích cest zůstat otevřené během výdechu.
Mnoho dřívějších definicí CHOPN zdůrazňovalo termíny "rozedma" a "chronická bronchitida". V nejnovějším mezinárodním konsensu věnovaném CHOPN již uváděny nejsou. Emfyzém neboli destrukce alveolů, na jejichž povrchu dochází k výměně plynů v plicích, je termín z oblasti patologie, který je často (ale nesprávně) klinicky používán. Popisuje pouze jednu z těžkých strukturálních změn přítomných u nemocných s CHOPN. Chronická bronchitida, neboli přítomnost kašle s expektorací sputa nejméně 3 měsíce v roce alespoň v posledních dvou letech, zůstává klinickým a epidemiologickým termínem. Přesto však neodráží hlavní důsledky bronchiální obstrukce pro morbiditu a mortalitu nemocných s CHOPN. Je důležité vědět, že kašel a tvorba sputa mohou předcházet vývoji bronchiální obstrukce. A naopak u některých nemocných se vyvine významná bronchiální obstrukce bez chronického kašle a tvorby sputa.
Počet lidí postižených touto chorobou celosvětově stoupá. Dle údajů Světové zdravotnické organizace z roku 1997 bylo na světě celkem 600 milionů nemocných s CHOPN. V České republice je touto nemocí postiženo 7,7 % obyvatel, což znamená, že je u nás 770 000 nemocných s CHOPN. To je více, než kolik činí počet diabetiků i nemocných s astmatem. Celosvětově je CHOPN pátou nejčastější příčinou úmrtí a předpokládá se, že v roce 2020 se dostane na místo třetí. V ČR umírá v posledních letech každoročně na toto onemocnění 1 500 - 1 600 nemocných.
Rizikové faktory pro vznik CHOPN zahrnují jak vnitřní vlivy dané organismem nemocného, tak expozice faktorům zevního prostředí. Nemoc obvykle vzniká vzájemným působením těchto dvou vlivů. Nejlépe dokumentovaným je vzácný dědičný defekt alfa1-antitrypsinu. Zatím se nepodařilo identifikovat jiné geny, které by se podílely na patogenezi CHOPN. Nejdůležitějšími faktory zevního prostředí jsou tabákový kouř, profesní prachy a chemikálie (výpary, dráždidla, dýmy) a znečištění zevního ovzduší i ovzduší v místnostech. Přehled rizikových faktorů je souborně uveden v tab. 1.

Tab. 1. Rizikové faktory chronické obstrukční plicní nemoci
Faktory	- genetické (např. defekt a1-antitrypsinu)
vnitřní	- hyperreaktivita dýchacích cest
	- růst plic
Expozice	- tabákový kouř
zevnímu	- profesní prachy a chemikálie
prostřední	- znečištění ovzduší v zevním prostředí i v místnostech
	- infekce
	- sociálně-ekonomické postavení

Alfa1-antitrypsin je cirkulující inhibitor sérových proteáz. Vzácný vrozený defekt je recesivním znakem pozorovaným nejčastěji u osob pocházejících ze severu Evropy. U osob s tímto deficitem - ať kuřáků či nekuřáků - dochází k předčasnému a zrychlenému rozvoji panlobulárního emfyzému a ke zhoršování plicních funkcí. Kouření toto riziko zvyšuje.
Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je kouření cigaret. Kuřáci cigaret mají větší výskyt respiračních obtíží a abnormalit plicních funkcí, větší každoroční pokles jednovteřinové vitální kapacity (FEV1) a vyšší mortalitu na CHOPN než nekuřáci.
Cigaretový kouř obsahuje více než 4 700 různých škodlivých látek. Jedním nádechem (?šlukem?) cigaretového kouře se dostane do plic 1015 molekul kyslíkových radikálů. Oxidativní nálož vyvolaná inhalací cigaretového kouře může být v plicích kuřáků později zvýšena uvolněním kyslíkových radikálů po influxu a aktivaci zánětlivých leukocytů (neutrofilů, makrofágů). Bylo prokázáno, že leukocyty u kuřáků uvolňují zvýšené množství oxidantů, jako je např. peroxid vodíku. Makrofágy kuřáků uvolňují mnohem více železa in vitro než u nekuřáků. Volné ionty železa se účastní Fentonovy a Haber-Weissovy reakce, kterou se tvoří volné radikály. Tyto radikály pak závažně poškozují všechny složky plicní tkáně, zvláště buněčné membrány, tím, že způsobují peroxidaci lipidů. Plicní matrix (zejména elastin a kolagen) může být i přímo poškozena oxidanty z cigaretového kouře. Cigaretový kouř interferuje se syntézou elastinu a jeho reparací, což může potencovat proteolytické poškození složek matrix a tak urychlit rozvoj emfyzému. Z důvodu nepřetržitého kontaktu se zevním prostředím je na oxidativní poškození zvláště citlivý epitel vystýlající dýchací cesty. Cigaretový kouř zvyšuje permeabilitu alveolárního epitelu. Zvýšená permeabilita zesiluje zánět, neboť umožňuje snadnější prostup pro zánětlivé a poškozující mediátory mezi krví, intersticiem a alveolárními prostory.
Na vzniku CHOPN se může podílet také pasivní expozice cigaretovému kouři.
CHOPN mohou vyvolat i profesní prachy a chemikálie (výpary, dráždidla a dýmy), pokud je expozice dostatečně intenzivní a dlouhodobá, jako např. u horníků. Tyto expozice mohou vyvolat CHOPN nezávisle na kouření cigaret, ovšem riziko se při současném kouření zvyšuje.
Inhalované škodlivé částice a plyny způsobující CHOPN vyvolávají zánět v plicích, destrukci tkání, oslabují obranné mechanismy sloužící k omezení destrukce a dále narušují reparační mechanismy, které mohou obnovovat tkáňové struktury. Výsledkem poškození plicní tkáně je hypersekrece hlenu, zúžení dýchacích cest a fibróza, destrukce parenchymu (emfyzém) a vaskulární změny. Patologické změny vedou k bronchiální obstrukci a k dalším patofyziologickým změnám charakteristickým pro CHOPN, jako je hyperinflace plic, porucha výměny plynů, plicní hypertenze a cor pulmonale. Změny obvykle vznikají v průběhu onemocnění ve výše uvedeném pořadí.

Patogeneze

Kromě zánětu jsou pro patogenezi CHOPN důležité dva další procesy: nerovnováha mezi aktivitou proteáz a antiproteáz v plicích a oxidační stres.
Laurell s Erikssonem si v roce 1963 všimli, že jedinci s vrozeným deficitem sérového proteinu alfa1-antitrypsinu, který inhibuje proteázy, jako je např. neutrofilní elastáza, mají zvýšené riziko vývoje emfyzému. Elastin, cíl pro neutrofilní elastázu, je hlavní komponentou alveolárních stěn. Fragmenty elastinu mohou prodlužovat zánět tím, že působí jako silné chemotaktické látky pro makrofágy a neutrofily. Pozorování vedla k hypotéze, že nerovnováha mezi proteázami a endogenními antiproteázami vede k destrukci plíce.
Oxidační stres se podílí na vzniku CHOPN několika způsoby. Oxidanty mohou reagovat s mnoha biologickými molekulami, včetně proteinů, lipidů a nukleových kyselin, a tak je poškozovat. To může vést k poruše funkce buněk nebo k jejich smrti, stejně jako k poškození extracelulární matrix. Kromě přímého poškozování plic přispívá oxidační stres k nerovnováze mezi proteázami a antiproteázami jak inaktivací antiproteáz, jako je alfa1-antitrypsin, tak aktivací proteáz. Oxidanty také podporují zánět například aktivací transkripčního faktoru NFkappa-B, který spouští expresi četných zánětlivých genů považovaných za důležité pro CHOPN, jako je interleukin 8 (IL-8).

Příznaky

U této nemoci, možná více než u jiných, existuje fenomén ?ledovce?, kdy jen u menšiny nemocných je včas stanovena diagnóza a zahájena léčba. Základními příznaky jsou kašel s vykašláváním a dušnost. Většina nemocných vyhledá lékaře pozdě. Je to způsobeno tím, že hlavní příznak, dušnost, vzniká postupně a nemocný si na ni zvyká. Když určitou činnost (ranní cestu na zastávku hromadné dopravy, práci na zahrádce apod.) zvládal dříve za několik minut a nyní mu to trvá déle, obvykle si řekne, že je to přibývajícími léty. Kromě toho chronický kašel s vykašláváním považují kuřáci za něco samozřejmého. Proto bychom se měli nemocných ptát, zda kouří, a u starších kuřáků indikovat spirometrické vyšetření.

Diagnostika

Pro diagnózu a potvrzení CHOPN je spirometrie zlatým standardem, protože je nejlépe reprodukovatelná, standardizovaná a je objektivním způsobem pro změření průtoku vzduchu v průduškách. Poměr FEV1/FVC nižší než 70 % a nález FEV1 pod 80 % náležitých hodnot po podání bronchodilatačního léku potvrzuje přítomnost bronchiální obstrukce, která není zcela reverzibilní.
Hodnocení tíže CHOPN je založeno na stupni obtíží nemocného, závažnosti spirometrických změn a přítomnosti komplikací, jako je respirační insuficience a pravostranné srdeční selhání. CHOPN se nyní dělí na pět stadií (tab. 2).

Tab. 2. Stádia stabilní CHOPN
stádium	charakteristika
0: rizikové	- normální spirometrie
	- chronické příznaky (kašel, expektorace)
I: lehké	- FEV1/FVC < 70 %
	- FEV1 >min. 80 % n.h.
	- plus minus příznaky (kašel, expektorace)
II: střední	- FEV1/FVC < 70 %
	- 50 % < max. FEV1 < 80 % n. h.
	- plus minus příznaky (kašel, expektorace)
III: těžké	- FEV1/FVC < 70 %
	- 30 % max. FEV1 < 50 % n. h.
	- plus minus příznaky (kašel, expektorace)
IV: velmi těžké	- FEV1/FVC < 70 %
	- FEV1 < 30 % n. h. nebo FEV1 < 50 % n. h a chronické respirační nebo pravostranné kardiální selhání
Klasifikace je založena na FEV1 naměřené po bronchodilataci.
Respirační selhání: PaO2 < 8 kPa PaCO2 > 6,7 kPa při dýchání vzduchu v nulové nadmořské výšce. n. h.= náležitá hodnota

Léčba

Kauzální léčba CHOPN neexistuje. Nejúčinnějším opatřením je u většiny nemocných zanechání kouření, snižující riziko vzniku CHOPN a zastavující její progresi. Nyní již existuje řada účinných léků pro odvykání kouření. Četné studie prokazují, že léčba jakýmikoli náhražkami nikotinu (nikotinová žvýkačka, inhalátor, nosní sprej, náplast, sublinguální tableta nebo pastilka) spolehlivě zvyšuje počet těch, kdo dlouhodobě kouření odvykli. Rovněž antidepresiva bupropion a nortriptylin jsou v tomto ohledu účinná.
Léčba stabilizované CHOPN spočívá ve stupňovitém přidávání léků v závislosti na závažnosti nemoci. U žádného z dosud používaných léků nebylo prokázáno ovlivnění dlouhodobého poklesu plicních funkcí, které je charakteristické pro tuto nemoc. Farmakoterapie CHOPN je proto používána ke zmírnění příznaků nebo komplikací. Pro symptomatickou léčbu CHOPN jsou hlavní bronchodilatační léky, které jsou podávány buď podle potřeby, nebo pravidelně k zabránění vzniku příznaků nebo k jejich zmírnění. Hlavními bronchodilatačními léky jsou beta2-agonisté, anticholinergika, theophyllin a další xantiny a vzájemné kombinace těchto léčiv. Na základě poznatků získaných z řady velkých randomizovaných studií se nyní doporučuje léčba dlouhodobě působícími bronchodilatancii včetně tiotropia u nemocných se středním, těžkým a velmi těžkým stadiem nemoci. Tato léčiva snižují počet exacerbací a zlepšují kvalitu života. Výsledky prvních studií s tiotropiem navíc ukazují, že dochází ke zpomalení rozvoje obstrukce.
Inhalační kortikosteroidy se doporučuje podávat pouze nemocným ve stadiu III a IV s častými exacerbacemi, protože se ukázalo, že působí spíše u nemocných v těžších stadiích choroby. Je třeba se vyhýbat chronickému podávání systémových kortikosteroidů pro nepříznivý poměr mezi jejich prospěchem a rizikem.
Protichřipková vakcinace může snížit úmrtnost u nemocných s CHOPN přibližně o 50 %. Používá se též pneumokoková vakcína, obsahující 23 virulentních sérotypů, ale dostatečné údaje podporující její široké užití u CHOPN chybí.
Důležitou součástí péče o nemocné s CHOPN je rehabilitace. Hlavním cílem plicní rehabilitace je zmírnit obtíže, zlepšit kvalitu života a fyzické i emocionální schopnosti nemocných.
Kyslíková léčba je jedním ze základních nefarmakologických způsobů léčby nemocných ve stadiu velmi těžké CHOPN. Kyslík může být aplikován třemi způsoby: jako dlouhodobá kontinuální léčba, při zátěži a ke zmírnění náhle vzniklé dušnosti. Primárním cílem kyslíkové léčby je zvýšit hodnotu PaO2 u nemocného v klidu nejméně na 8 kPa (60 mm Hg) při tlaku vzduchu, který je na úrovni moře, a při dýchání pokojového vzduchu, anebo zvýšit SaO2 na nejméně 90 %. Dosažení těchto hodnot zabezpečuje dostatečnou dodávku kyslíku a tím chrání funkce životně důležitých orgánů. Bylo prokázáno, že dlouhodobé podávání kyslíku (více než 15 hodin denně) nemocným s chronickou respirační nedostatečností zvyšuje šanci na přežití.
K chirurgickým metodám používaným v léčbě nemocných s CHOPN patří bulektomie, volumredukční operace a transplantace plic.
Bulektomie je starší chirurgický postup pro terapii bulózního emfyzému. Vynětím velké buly, která se nepodílí na výměně plynů, je přilehlý plicní parenchym dekomprimován.
Volumredukční operace je chirurgický postup, při kterém je resekována část plíce, aby se zmenšila hyperinflace. Snížení hyperinflace umožní respiračním svalům, aby se staly účinnějším generátorem tlaku, neboť snížení hyperinflace zlepší jejich mechanickou účinnost.
Bylo prokázáno, že u vhodně vybraných nemocných s velmi pokročilou CHOPN zlepší transplantace plic kvalitu života a funkční kapacitu. Kritéria pro doporučení transplantace zahrnují FEV1 nižší než 35 % náležité hodnoty, PaO2 od méně než 7,3 do 8,0 kPa (55 - 60 mm Hg), PaCO2 6,7 kPa (50 mm Hg) a sekundární plicní hypertenzi. Přehled léčebných možností je souborně uveden v tab. 3.

Tab. 3. Terapie stadií stabilní CHOPN
Stará klasifikace	0: rizikové	I: lehké	II: střední IIA	II: střední IIB	III: těžké
Nová klasifikace	0: rizikové	I: lehké	II: střední	III: těžké	IV: velmi těžké
Charakteristika	- chronické příznaky	- FEV1/FVC < 70 %	- FEV1/FVC < 70 %	- FEV1/FVC < 70 %	- FEV1/FVC < 70 %
	- expozice rizikovým	- FEV1 min. 80 %	- 50 % < FEV1 < 80 %	- 30 % < FEV1 < 50 %	- FEV1 < 30 %
	faktorům	- plus minus příznaky	- plus minus příznaky	- plus minus příznaky	nebo přítomnost
	- normální spirometrie				respiračního nebo pravostranného srdečního selhání
	Stop rizikovým faktorům, očkování proti chřipce
		Léčba krátkodobě působícími bronchodilatancii, jestliže je třeba
			Přidat pravidelnou léčbu jedním nebo více dlouhodobě působícími bronchodilatancii, zahájit rehabilitační program
				Přidat inhalační kortikosteroidy při častých exacerbacích
					Při respirační insuficienci přidat dlouhodobou kyslíkovou léčbu, zvážit chirurgickou léčbu