30.9.2008 Inhalační anticholinergika jsou léčiva užívaná v terapii chronické obstrukční plicní nemoci. V prestižním časopise JAMA byla publikována metaanalýza, v které autoři tvrdí, že užívání těchto léčiv je spojeno se závažnými riziky. Do této skupiny patří i tiotropium (Spiriva). Farmaceutické společnosti Boehringer Ingelheim (výrobce léku) a Pfizer (marketingový partner), zveřejnily materiál, v němž dokládají, že spojování tiotropia s těmito riziky je neopodstatněné.

V článku o rizicích inhalačních anticholinergik (tiotropia a ipratropia), zveřejněném 24.9.2008 v časopise JAMA (autoři: Singh et al.), se tvrdí, že užívání tiotropia a ipratropia je spojeno se zvýšeným rizikem mortality z kardiovaskulárních příčin (resp. nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a exitu z kardiovaskulárních příčin).

Tento článek vzbudil velkou pozornost a byl šířen na světových medicínských serverech. Ve své reakci na tento článek se společnosti Boehringer Ingelheim a Pfizer soustřeďují na tiotropium (resp. přípravky řady Spiriva). Uvádějí, že byla provedena metaanalýza klinických studií, v které jsou podrobně rozebrány všechny vlastnosti a aspekty tiotropia. Protože u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) je obecně kardiovaskulární riziko zvýšené, je zkoumání těchto aspektů léčby důležité. Z těchto důvodů se společnosti Boehringer Ingelheim jako výrobce a Pfizer jako marketingový partner bezpečností tiotropia pečlivě zabývaly.

V uvedeném materiálu obě společnosti uvádějí, že do metaanalýzy studií s tiotropiem byly zařazeno 30 placebem kontrolovaných, randomizovaných, dvojitě slepých studií, které trvaly minimálně 4 týdny. Do metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 19 545 pacientů s CHOPN (10846 z nich užívalo tiotropium, 8699 placebo). Tato metaanalýza potvrdila dlouhodobou bezpečnost přípravku přípravků řady Spiriva. Rozbor studií ukázal, že užívání tiotropia není spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí ani z kardiovaskulárních, ani z jakýchkoli jiných příčin. Nově vyhodnocená data z těchto studií vyvracejí, pokud jde o tiotropium, závěry v článku o cholinergicích, publikovaném časopise JAMA.

Konkrétně metaanalýza 30 studií podávání tiotropia u pacientů s CHOPN ukázala, že užívání tiotropia:

- není spojeno se zvýšeným rizikem mortality z jakýchkoli příčin (relativní riziko = 0,88),
- není spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulární mortality (relativní riziko fatálních srdečních příhod = 0,77, relativní riziko vaskulárních fatálních příhod = 0,44).
- není spojeno se zvýšeným rizikem cévníc mozkových příhod (relativní riziko CMP = 1,03), a
- není spojeno se zvýšeným rizikem infarktu myokardu (relativní riziko = 0,78).

Společnosti Boehringer Ingelheim a Pfizer tedy nesouhlasí se závěry článku v časopise JAMA, resp. s jeho vyzněním ohledně rizik spojených s podáváním tiotropia. Pokud jde o analýzy uváděné v článku v časopise JAMA, je řada skutečností, které podloženost některých tvrzení v článku zpochybňují, například skutečnost, že autoři používají kombinace souhrnů studií místo individuálních údajů od jednotlivých pacientů a neberou v úvahu údaje o pacientech, kteří byli předčasně ze studie vyřazeni. Autoři článku v JAMA se opírají především o studii Lung Health, v které bylo používáno i odlišné anticholinergikum – ipratropium. Navíc v této studii většina úmrtí z kardiovaskulárních příčin nastala u pacientů, kteří svoji medikaci neužívali lege artis. Mezi ostatní omezení článku v JAMA patří to, že autoři nebrali v úvahu délku trvání terapie a že kombinovali údaje ze studií kontrolovaných placebem a studií v kterých bylo anticholinergikum porovnáváno s jiným aktivním léčivem.

Společnosti Boehringer Ingelheim a Pfizer uvádějí, že výsledky čtyřleté klinické studie UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), jejíž výsledky budou brzy publikovány, potvrzují závěry ostatních dosud provedených studií léčby pacientů s CHOPN tiotropiem a dokládají bezpečnost bezpečnost tohoto léčiva. Kompletní výsledky studie UPLIFT budou prezentovány na letošním kongresu Evropské respirační společnosti (European Respiratory Society). V této studii dlouhodobého užívání tiotropia u pacientů s CHOPN byla mortalita stanovena jako přednostně sledovaný ukazatel. Šlo o jednu z nejrozsáhlejších studií, jaká kdy byla s přípravky Spiriva provedena – byla v ní shromážděna data od 5993 pacientů s CHOPN z 37 zemí, pacienti byli sledováni po dobu 4 let.

------------

http://www.pfizer.com/news/press_releases/pfizer_press_releases.jsp?rssUrl=http://mediaroom.pfizer.com/portal/site/pfizer/index.jsp?ndmViewId=news_view&ndmConfigId=1010794&newsId=20080924005942&newsLang=en

Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300:1439-1450.

Huiart L, Ernst P, Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest.2005;128:2640-2646.

Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.4Lanes S, Golisch W, Mikl J. Ipratropium and Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2003:167:801.

Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, et al. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005; 127:809-817.

Vincken W, van Noord JA, Greefhorst APM, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year’s treatment with tiotopium. Eur Respir J 2002; 19:209-216.

Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002; 1:217-224.

Celli B, ZuWallack R, Wang S, et al. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003; 124: 1743-1748.

O`Donnell DE, Fluge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J. 2004 23(6):832-48

Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003; 58: 399-404.

Pocket Guide to COPD diagnosis, management, and prevention – A guide for healthcare professionals. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Available at: http://www.goldcopd.com