21.3.2004 Publikace ?Světová iniciativa o CHOPN? byla vydána Světovou zdravotnickou organizací a americkým Národním institutem zdraví srdce, plic a krevního oběhu (NHLBI) v dubnu 2001. Český překlad vyšel v září téhož roku. Již za další dva roky se rozšiřují poznatky o tomto onemocnění, jsou ukončovány klinické studie a ujasňují se názory na některé důležité problémy spojené s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).1,3

Nová, zjednodušená klasifikace CHOPN

Nynější rozdělení stadií chronické obstrukční plicní nemoci podle stupňů změn plicních funkcí při spirometrii je následující: stadium 0 - rizikové, stadium I - lehké, stadium II - středně těžké, stadium III - těžké a stadium IV - velmi těžké. Nejlépe to vystihuje tab. 1. Toto dělení také umožní zpřesnit aplikaci zvláště dlouhodobě působících bronchodilatancií a inhalačních kortikosteroidů.

Tab. 1. Stadia chronické obstrukční plicní nemoci
Stadium	Charakteristika
0 ? rizikové	- normální spirometrie
	- chronické příznaky
I ? lehké	- FEV1/FVC < 70 %
	- FEV1 > 80 % náležitých hodnot (n. h.)
	- jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum)
II ? střední	- FEV1/FVC < 70 %
	- 50 % n. h. < FEV1 < 80 % n. h.
	- jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
III ? těžké	- FEV1/FVC < 70 %
	- 30 % n. h. < FEV1 < 50 % n. h.
	- jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
IV ? velmi těžké	- FEV1/FVC < 70 %
FEV1 < 30 % n. h. nebo FEV1 < 50 % n. h. a respirační selhání, nebo klinické známky cor pulmonale; FEV1 ? jednosekundová usilovná vitální kapacita; FVC ? usilovná vitální kapacita

Při hodnocení stadií CHOPN je třeba zdůraznit, že zařazení nemocných má být provedeno až po aplikaci bronchodilatačního léku. Za kritérium ireverzibility platí, že zvýšení jednovteřinové usilovné vitální kapacity (FEV1) nedosáhne alespoň 12 % proti původní hodnotě a zároveň zvýšení nedosáhne 200 ml.

Podceněná prevalence CHOPN

Mnoho studií o prevalenci CHOPN je obtížně srovnatelných pro různá kritéria vztahu hodnot plicních funkcí FEV1/FVC (FVC - usilovná vitální kapacita). Přehled prevalencí CHOPN podle různých kritérií (klinických, plicních funkcí, testů reverzibility) uveřejnil nedávno Halbert.2 Tab. 2 ukazuje ty práce, které splňují požadavky dané doby na posouzení prevalence CHOPN v Evropě a v USA. Přední epidemiologové USA a Evropy se shodují v názoru, že prevalence CHOPN je podhodnocena.

Tab. 2. Prevalence chronické obstrukční
plicní nemoci vyjádřená v procentech
	Rok	Kritérium	Věk	Muži	Ženy	Všichni
Dánsko	1989	FEV1/FVC < 70	20 ? 90			3,7
Anglie	1999	FEV1 a reverzibilita	60 ? 75			9,9
Finsko	2000	FEV1/FVC < 70	min. 30	22,1	7,2
Itálie	2000	kritéria ERS	min. 25	12,5	11,8	11,0
Norsko	1991	FEV1/FVC < 70	18 ? 70	4,8	4,2	4,5
Španělsko	1998	FEV1/FVC < 70	40 ? 60	6,8
Španělsko	2000	kritéria ERS
		a reverzibilita	40 ? 69	14,3	3,9	9,1
USA	1999	FEV1/FVC < 70	min. 17			6,8
FEV1 ? jednosekundová usilovná vitální kapacita; FVC ? usilovná vitální kapacita;
ERS ? European Respiratory Society

Dlouhodobě působící bronchodilatancia
Od roku 2000 do března 2003 bylo vydáno 241 publikací o CHOPN, z nichž 36 umožnilo modifikaci některých terapeutických postupů.3 Mezi ně právem patří zpřesnění významu krátkodobě a dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů (LABA) a nového dlouhodobě působícího anticholinergika tiotropia.

Dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté
Základním nedávným důležitým zjištěním (důkaz významu A) je, že pravidelná léčba inhalačními léky typu LABA je účinnější a pro nemocného pohodlnější než inhalace krátkodobě působících léků.3 V roce 2000 - 2001 byl ještě vyslovován názor, že léčba LABA je pro nemocné příjemnější především tím, že léky se podávají jen dvakrát denně vzhledem k jejich dvanáctihodinovému účinku. Nyní platí, že dlouhodobě i krátkodobě působící beta2-adrenergní agonisté patří do pravidelné léčby CHOPN.1,3 LABA (formoterol a salmeterol) jsou doporučovány u CHOPN ve středně těžkém, těžkém a velmi těžkém stadiu. V těchto stadiích se k nim mohou přidávat podle potřeby a tolerance také krátkodobě působící bronchodilatační léky. Dávky dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů jsou uvedeny v tab. 3.

Tab. 3. Dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisté
Lék	Obvyklá	Maximální	Obvyklá	Maximální
	jednotlivá	jednotlivá	terapeutická	terapeutická
	dávka	dávka	dávka	dávka
			za 24 hodin	za 24 hodin
Formoterol
Foradil (prášek,
Aeroliser)	12 ? 24 míg	24 ? 48 míg	48 míg	96 míg
Oxis (prášek,
Turbuhaler)	9 ? 18 míg	27 míg	54 míg		54 míg
Salmeterol
Serevent (prášek,
Diskus)	50 míg	100 míg	100 míg	200 míg

Formoterol
Ve 12měsíční multicentrické studii provedené u 854 nemocných s CHOPN byl prokázán lepší účinek formoterolu než teofylinu s protrahovaným účinkem.4 Formoterol v dávce 2krát 12 míg denně statisticky významně snižoval počet špatných dnů (tj. dnů s vysokým skóre příznaků), omezoval spotřebu akutní inhalace salbutamolu a zlepšoval kvalitu života. V jiné studii5 bylo léčeno 870 nemocných 3 měsíce formoterolem v dávkách 12 - 24 míg 2krát denně nebo ipratropiem 40 míg 4krát denně. Rovněž byl v této studii formoterol statisticky významně účinnější než ipratropium v parametrech: plocha pod křivkou FEV1, vrcholová výdechová rychlost (peak expiratory flow - PEF) a celkové skóre příznaků. Také na kvalitu života hodnocenou standardizovaným dotazníkem SGRQ (St. George?s Respiratory Questionnaire) a na spotřebu krátkodobě působících bronchodilatačních léků měl významně příznivější vliv formoterol. Bezpečnost a tolerance se u formoterolu a ipratropia nelišily. Rovněž hodnota FEV1 sledovaná v průběhu celých 24 hodin byla statisticky významně lepší při inhalaci formoterlolu než při inhalaci ipratropia nebo placeba.5 Formoterol působil u CHOPN v průběhu šestiměsíční léčby (bez ohledu na stupeň bronchiální obstrukce a ireverzibilitu po terbutalinu) zvýšení FEV1 o 15 % náležitých hodnot (p < 0,001) jestliže byl k pravidelné dávce podávané 2krát denně přidán navíc formoterol jako akutní bronchodilatační lék podle potřeby.6
Formoterol - podobně jako je to popisováno u bronchiálního astmatu - má rychlý nastup účinku (do 5 minut) i u CHOPN, shodný jako salbutamol. Reverzibilita obstrukce, která byla před zahájením rozsáhlé studie (N = 657) nižší než 3,8 % náležitých hodnot FEV1, se zvýšila na 14,7 % (p < 0,001). Důležité je zjištění, že při vynechání formoterolu, který byl dříve podáván 6 měsíců, došlo k signifikantnímu poklesu nejen FEV1 a PEF, ale i ke zvýšení počtu příznaků i skóre příznaků a oblastí sledovaných dotazníkem o kvalitě života (p < 0,005).

Salmeterol
Další léčivo ze skupiny LABA - salmeterol - má u pacientů s CHOPN bronchodilatační účinek, jestliže je inhalován v obvyklé jednorázové dávce 50 míg po dobu 12 hodin, je účinný především při dlouhodobé udržovací léčbě v dávkách 50 míg 2krát denně. Americká multicentrická studie7 se 411 nemocnými s CHOPN (FEV1 do 60 % náležitých hodnot [n. h.] a nad 0,7 l, FEV1/FVC max. 70) porovnala salmeterol v dávce 42 míg 2krát denně (odpovídá účinnosti 50 míg 2krát denně) a ipratropium 36 míg 4krát denně (odpovídá účinnosti 40 míg 4krát denně) a placeba po dobu 12 týdnů. Salmeterol zlepšil plicní funkce proti ostatním skupinám (p < 0,005 a p < 0,001), zmírnil dušnost a prodloužil čas do vzniku první exacerbace CHOPN (p < 0,05). Výsledky šestiminutového testu chůzí se mezi skupinami nelišily. Bylo také prokázáno, že obvyklá dávka salmeterolu 50 míg 2krát denně je statisticky významně účinnější než fixní kombinace ipratropia s fenoterolem (40 míg + 100 míg 4krát denně) ve skupině 201 nemocných se stabilizovanou ireverzibilní CHOPN léčenou 8 týdnů.8 Jestliže byl v další mezinárodní studii z roku 2002 přidán salmeterol (50 míg 2krát denně) k obvyklé léčbě CHOPN (N = 634, 47 % n.h. FEV1, reverzibilita jen 3 %) po dobu 12 měsíců, došlo ke statisticky významnému zlepšení plicních funkcí: FEV1, SVC (slow vital capacity), MMEF (maximal middle expiratory flow), IC (inspiratory capacity). Publikace literárních zpráv9 a nových názorů (např. Cazola M. Respir Med 1999;93:227) a schéma perspektivního použití LABA u CHOPN po roce 2000 vyvolaly kritiku.
Světová iniciativa o CHOPN z roku 2001 již LABA do terapie CHOPN zařadila, ale přesně nevymezila jejich použití. Mezitím byly do současnosti uveřejněny četné práce na velikých souborech, dokládající výhody salmeterolu. U 709 nemocných (Knobil K. ERJ 2002;20:240) bylo dosaženo půlroční léčbou salmeterolem u těžké CHOPN kuřáků, kteří vykouřili průměrně 64 balíčkoroků cigaret, signifikantního zlepšení proti placebu. Kardiovaskulární bezpečnost salmeterolu byla doložena v 7 centrech u 4 777 nemocných s CHOPN během 3- až 12měsíční léčby. Incidence nežádoucích účinků při léčbě salmeterolem v dávkách 50 míg 2krát denně byla 8 %, což bylo shodné s účinkem placeba. Vliv salmeterolu na kvalitu života zhodnotila pomocí dvou standardizovaných dotazníků - SGRQ v Evropě a CRDQ (Chronic Respiratory Disease Questionary) v USA - nedávná metaanalýza 12 studií (Stockley RA. ERJ 2003;22:367). Hodnoceno bylo 1 772 nemocných s CHOPN (1 476 s ireverzibilní obstrukcí), kteří byli léčeni salmeterolem, a 1 808 (1 516 s ireverzibilní obstrukcí) pacientů dostávalo placebo. V evropské i americké studii se po 6- i 12měsíční léčbě salmeterolem zlepšila kvalita života, na rozdíl od podávání placeba.11 Týž autor doložil jinde, že salmeterol přidaný k ostatní léčbě zvyšuje za 6 i 12 měsíců FEV1 ve srovnání s placebem a účinek léku se s délkou léčby nesnižuje.

Dlouhodobě působící anticholinergikum (tiotropium)
Ačkoliv se o tiotropiu objevují zprávy přibližně od roku 1990 (Gross, Barnes a další), rozsáhlé práce potvrzující jeho klinický význam u CHOPN jsou uveřejňovány až po roce 2000. Vazební studie prokázaly na plicích morčat a bronších lidí, že tiotropium má selektivně mnohonásobně větší inhibiční vliv na muskarinové receptory M3 a M1 a pomalejší disociaci než ipratropium a atropin. Tiotropium působí nejméně 24 hodin, trvání účinku je i po 12měsíční léčbě stejné, nežádoucí účinky jsou nevýznamné a vyskytují se většinou se stejnou četností jako po ipratropiu nebo placebu. Tiotropium bylo uvedeno v roce 2003 do praxe ve více než 30 zemích světa a řadí se do kategorie důkazu A.
V letech 2002 - 2003 bylo publikováno několik multicentrických rozsáhlých studií dlouhodobé léčby CHOPN tiotropiem 18 míg 1krát denně. Brusasco (Thorax 2003;58:399) shrnul výsledky 6měsíční léčby z 18 zemí u 1 207 nemocných (402 tiotropium, 405 salmeterol 50 míg 2krát denně, placebo 400). Léčba tiotropiem způsobila statisticky významné prodloužení doby do první exacerbace CHOPN, snížení počtu exacerbací na nemocného za rok a počtu dnů exacerbací za rok ve srovnání s placebem. Salmeterol se od placeba nelišil. V zemích Beneluxu (Vincken W. ERJ 2002;19:209) porovnali jednoroční léčbu tiotropiem (N = 356) s ipratropiem (N = 179, 80 míg 4krát denně). Tiotropium vykazovalo během šesti sledování v průběhu roku lepší hodnoty plicních funkcí FEV1 a PEF i indexu dušnosti (p < 0,05, p < 0,001), kvalita života se také od 273. dne léčby proti ipratropiu zlepšila (p < 0,01), snížil se počet exacerbací a prodloužila se doba do první exacerbace. Nežádoucí účinky vedoucí k vynechání léků se vyskytly u 10,1 % léčených tiotropiem a 12,8 % léčených ipratropiem. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla sice suchost v ústech (tiotropium 12,1 %, ipratropium 6,1 %, p < 0,03), avšak tak malá, že léčbu tiotropiem pro suchost v ústech nikdo nepřerušil.
V 50 amerických centrech byl porovnáván účinek tiotropia použitého po dobu jednoho roku u 920 nemocných s FEV1 38 - 39 % s placebem.12 Nemocní byli těžcí kuřáci přibližně 60 balíčkoroků cigaret, 44 % užívalo dříve inhalační kortikosteroidy. FEV1 se při léčbě tiotropiem zvýšila o 11 - 13 %, po placebu o 120 - 150 ml (p < 0,01). Během léčby byla spirometrie čtyřikrát opakována. Sledování do 3 hodin po podání léku ukázalo, že bronchodilatační účinek trvá po celou dobu léčby (za 3 hodiny bylo dosaženo plateau zlepšení FEV1 i FVC). Počet exacerbací se proti placebu snížil o 14 % (p < 0,05) a podobně i hospitalizace a její délka. Počet nežádoucích reakcí byl u tiotropia i placeba stejný, v každé za skupin zemřelo během roku 7 nemocných, nežádoucí účinky považované za způsobené tiotropiem se vyskytly v 18,9 %, po placebu v 9,2 % (p < 05), 16 % uvádělo suchost v ústech po tiotropiu, 2,7 % po placebu (p < 0,05). Podobné výsledky publikoval Taskin (Chest 2003;123:1441) a připojil zjištění, že tiotropium je účinné nezávisle na tom, zda byla nebo nebyla prokázána dilatační odpověď na tiotropium první den léčby. Proto nedoporučuje považovat jednorázovou bronchodilatační reakci za kritérium indikace dlouhodobé inhalační léčby u CHOPN.

Kombinace bronchodilatancií
Nadále platí, že kombinace krátkodobě působícího beta2-adrenergního agonisty s krátkodobě působícím anticholinergikem patří do účinné léčby CHOPN. Každá skupina těchto léků působí jiným mechanismem, a proto se může v účinku potencovat, aniž vyvolá nežádoucí účinky nebo tachyfylaxi (důkaz A). Na základě podložených literárních údajů dochází v léčebné praxi v současnosti ke kombinaci krátkodobě působících léků s dlouhodobě působícími léky v relativně stabilizovaném stavu CHOPN i při exacerbaci. Nejčastější je fixní kombinace ipratropia s fenoterolem nebo se salbutamolem v různých aplikačních formách. Rovněž kombinace inhalačních beta2-adrenergních agonistů, anticholinergik nebo také teofylinových léků může zvýšit hodnoty plicních funkcí a zlepšit zdravotní stav. Perspektivně lze předpokládat i fixní nebo nefixní kombinaci dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů s dlouhodobě působícími anticholinergiky. Limitujícím faktorem kombinací léků je vyšší cena, která se uplatní zvláště při pravidelné dlouhodobé léčbě.

Glukokortikoidy u CHOPN

Systémově podávané glukokortikoidy
Dlouhodobá léčba perorálními kortikosteroidy se u CHOPN nedoporučuje, neboť se neví, zda z ní bude u nemocných s CHOPN dlouhodobý užitek (důkaz A). Pro systémově aplikované kortikosteroidy nadále platí, že mají být podávány jen krátkodobě, a to v době exacerbace CHOPN, neboť zkracují exacerbace a úpravu plicních funkcí (důkaz A). Protrahovaná léčba nezvyšuje účinek, ale zvyšuje riziko nežádoucích vlivů. Nejčastěji se při exacerbaci doporučuje prednisolon v dávce 40 mg po dobu 10 dnů.

Inhalačně podávané kortikosteroidy
V současné době1,3 dochází na podkladě rozsáhlých studií (Copenhagen City Heart Study, Euroscop, Isolde, Lung Health Study II) ke změnám názorů, z nichž vyplynul závěr:3 inhalační kortikosteroidy jsou indikovány v případech CHOPN s příznaky a hodnotami FEV1 pod 50 % n. h. (tj. stadia III a IV) s opakovanými exacerbacemi, např. tři v posledních třech letech (důkaz A). Tento postup se ukázal jako účinný, neboť snížil frekvenci exacerbací a zlepšil zdravotní stav (důkaz A).3 Současné směrnice doporučují také 6- až 12týdenní test inhalačními kortikosteroidy k ověření, zda mohou mít tyto léky příznivý vliv u pacienta s CHOPN, jestliže budou dlouhodobě inhalovány. Často je také doporučováno provést dvoutýdenní test perorálními kortikosteroidy (např. 30 - 40 mg prednisonu, prednisolonu denně). Je však mnoho důkazů, že tento krátkodobý test není schopen zjistit, jaký bude dlouhodobý účinek inhalovaných kortikosteroidů. Že inhalační kortikosteroidy mají u CHOPN oprávnění, dokládají publikace o jejich kombinacích s dlouhodobě působícími beta2-adrenergními agonisty (důkaz A).

Kombinace inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů u CHOPN
Ačkoliv nebylo ve velikých studiích prokázáno, že by inhalace kortikosteroidů dlouhodobě zpomalovala pokles plicních funkcí FEV1 v průběhu CHOPN, bylo v několika studiích doloženo, že kortikosteroidy v kombinaci s LABA snižují počet exacerbací, zmírňují tíži onemocnění, prodlužují přežití nebo zvyšují FEV1 po bronchodilatačním léku. Nejnovější strategie léčby CHOPN1,3 doporučuje u CHOPN kombinaci LABA s inhalačními kortikosteroidy spíše než inhalaci pouze jednotlivých léků. Dokládá to studiemi fixní kombinace salmeterolu s fluticasonem nebo formoterolu s budesonidem. Fixní kombinace kortikosteroidů s dlouhodobě působícími beta2-adrenergními agonisty uvádí tab. 4.

Tab. 4. Fixní kombinace kortikosteroidů a dlouhodobě
působících beta2-adrenergních agonistů
Lék	Obvyklá	Maximální	Obvyklá
	jednotlivá	jednotlivá	terapeutická
	dávka (počet	dávka (počet	dávka
	vdechů)	vdechů)	za 24 hodin
Symbicort 200/6 (200 míg
budesonidu + 6 míg formoterolu)	2	2	2x 2
Symbicort 400/12 (400 míg
budesonidu + 12 míg formoterolu)	1	1	2x 1
Seretide 50/500 (50 míg
salmeterolu + 500 míg fluticazonu)	1	1	2x 1

Ve studii Tristan (Calverley, Lancet 2003;361:449 a další práce) byli v 52 centrech randomizováni nemocní ve věku 40 - 79 let s CHOPN (N = 1 465) s FEV1 44 - 45 n. h. a s reverzibilitou obstrukce (3,7 - 4,0 % n. h. FEV1). Od druhého týdne do konce jednoročního sledování byla hodnota FEV1 a PEF signifikantně vyšší při kombinaci 2krát denně 50 míg salmeterolu s fluticazonem 500 míg než při aplikaci léků jednotlivě nebo placeba (p < 0,001). Počet exacerbací a nutnost aplikace perorálních kokortikosteroidů byly sníženy nejvíce po kombinaci léků, avšak také po salmeterolu či fluticazonu inhalovaných samostatně a výsledky se lišily od placeba (p < 0,001). Kombinace se statisticky lišila od všech ostatních skupin v počtu nemocných, u nichž byla nezbytná inhalace salbutamolu, ve skóre dušnosti a výskytu nočních obtíží. Nežádoucí účinky byly ve všech skupinách podobné. Kvalita života se nejvíce zlepšila po kombinaci léků již od 8 týdne léčby a významně se lišila od fluticazonu nebo placeba (p = 0,008 a 0,039). Kombinace léků u podskupiny s těžší obstrukcí (pod 50 % n. h. FEV1) zmírnila o 43 % spotřebu perorálních kortikosteroidů při exacerbaci proti placebu. Rozdíly v účincích kombinace léků mezi muži a ženami nebyly zjištěny.
V americké studii (Mahler DA, AJRCCM 2002;166:1084) s 691 nemocnými byly vytvořeny stejné skupiny a podávány stejné dávky léků jako ve studii Tristan. Léčba probíhala 24 týdnů. Zlepšení plicních funkcí a trvání tohoto zlepšení bylo nejlepší u kombinace léků a lišilo se od všech dalších skupin, podobně se lišil i index dušnosti (p < 0,05). Kvalitu života hodnotili autoři odlišným, ale standardizovaným dotazníkem (CRDQ). Zjistili, že na konci léčby bylo celkové skóre nejvyšší po fluticazonu nebo kombinaci léků a lišilo se od placeba (p < 0,05). V současné době probíhá ve světě u 5 000 nemocných s CHOPN ve věku 40 - 80 let tříleté sledování mortality u obdobných skupin, které má za cíl také zjistit vliv léčby na morbiditu a mortalitu (Calverley PMA. AJRCCM 2001;163:279). Soriano doložil (AJRCCM 2003;2:67 a ERJ 2002; 20:816) z databáze praktických lékařů ve Velké Británii, že při tříletém sledování bylo přežití u nemocných s CHOPN léčených salmeterolem s fluticazonem nebo fluticazonem samotným (N = 1 045) v 78,6 %, zatímco u kontrolní skupiny (N = 3 620) v 63,6 % (p < 0,01). Rozdíl mezi prognózou mužů a žen nebyl zjištěn.
V roce 2003 byly uveřejněny dvě multicentrické studie 12měsíční léčby CHOPN kombinací budesonidu s formoterolem. Studie provedená ve 109 centrech v 15 zemích zahrnula 1 022 nemocných, z nichž 624 studii ukončilo.15,16 Porovnány byly čtyři způsoby léčby: fixní kombinace budesonidu s formoterolem (160 míg/ 4,5 míg, 2krát 2 vdechy, N = 180), budesonid 200 míg (2krát 2 vdechy, N = 155), formoterol 4,5 míg (2krát 2 vdechy, N = 144), v poslední skupině bylo inhalováno placebo (laktóza) 2krát denně a terbutalin 0,5 mg podle potřeby (N = 150). Sledování ukazatelů bylo prováděno v průběhu léčby za 1, 2, 3, 6, 9 a 12 měsíců. Skupiny se nelišily v charakteristikách: 3/4 mužů, průměrný věk 63 - 65 let, 1/3 byla kuřáků, průměr n. h. FEV1 36 % (0,98 - 1,00 l), reverzibilita obstrukce 4 - 6 % n. h., celkové skóre dotazníků SGRQ 47 - 49. Hlavní výsledný ukazatel studie, čas do první exacerbace CHOPN, byl nejdelší u nemocných léčených kombinací léků, tj. 254 dnů, a signifikantně se lišil od jiných skupin (p < 0,05), nejvíce od placeba (69 dnů), u formoterolu byl 154 dnů a při léčbě budesonidem 178 dnů. Počet exacerbací CHOPN u kombinace léků byl 1,38/nemocný/rok, u placeba 1,8. Rozdíl ve skóre příznaků SGRQ byl 7,5 jednotek mezi kombinací léků a placebem, ale lišily se významně i ostatní léky proti kombinaci. Z nemocných léčených kombinací léků došlo jen v 11 % k ukončení léčby pro zhoršení CHOPN, u placeba tomu bylo v 19 % (p < 0,001). Nejméně závažných příhod bylo u kombinace léků - jejich výskyt byl srovnatelný s placebem.
Další mezinárodní studie v 11 zemích s 89 centry byla metodicky koncipována stejně jako předchozí. Nemocní s CHOPN se věkem, tíží, užíváním různých léků včetně kortikosteroidů nelišili od předchozí studie. Studie zahrnovala 218 nemocných, léčba trvala opět jeden rok, dávky léků a rozdělení do skupin bylo stejné. Opět byl porovnán kombinovaný lék Symbicort se skupinami s formoterolem, budesonidem a placebem. Hlavním výsledným ukazatelem studie byl výskyt těžké exacerbace CHOPN v průběhu léčby CHOPN v jednotlivých skupinách. Jako sekundární výsledné ukazatele byly sledovány účinost a nežádoucí účinky léčby. Bylo zjištěno, že kombinovaná léčba statisticky významně více snížila počet i závažnost těžkých exacerbací. Některé ukazatele lze dobře porovnat u posledních dvou zmíněných studií, jak ukazuje tab. 5, z níž vyplývá, že kombinace budesonidu s dlouhodobě působícím beta2-adrenergním agonistou formoterolem je lepší než pouhá monoterapie. Otázka, proč tomu tak je, není dostatečně objasněna. Zda jde o účinek aditivní, nebo synergický, není jasné. K objasnění by mohly přispět nedávno provedené zajímavé práce, jež ukazují, že po vynechání kombinované léčby dochází ke zhoršení CHOPN.
Ještě v několika dalších oblastech dochází ke změnám a tyto změny jsou významným přínosem v péči o nemocné s CHOPN. Patří k nim ošetřovatelská péče doma při exacerbacích a také problematika dlouhodobé rehabilitace.

Tab. 5. Srovnání výsledků studií kombinace formoterolu s budesonidem
	Studie Calverley et al.	Studie Szafranski et al.
	B/F	B	F	PL	B/F	B	F	PL
Vyřazení nemocných pro
zhoršení CHOPN, %	11	18	23	23	10	12	14	21
Počet nemocných
vyžadujících perorální
kortikosteroidy za rok	0,63	0,87	0,91	1,14	0,74	0,76	1,04	1,07
Průměrný počet těžkých
exacerbací (perorální
kortikosteroidy, antibiotika,
hospitalizace)					1,42	1,56	1,84	1,87
Celkov počet exacerbací
u nemocného za rok	1,38	1,6	1,85	1,80
Pořadí velikosti vzestupu
monitorování plicní
funkce PEF	1	3	2	4	1	3	2	4
Statistická významnost
rozdílu PEF kombinovaného
léku proti ostatním		xxx	xx	xxx		xxx	xxx	xxx
Rozdíly celkového skóre
příznaků kombinovaného		?0,26	?0,02	?0,56		?0,8	?0,69	?1,21
léku proti ostatním		NS	NS	xxx		xxx	xxx	xxx
xx ? statisticky významné zlepšení, p < 0,01 xxx ? statisticky významné zlepšení, p < 0,001
B/F ? fixní kombinace budesonidu s formoterolem B ? budesonid F ? formoterol PL ? placebo

Literatura
1. Fabbri LM, Hurd SS. Global strategy for diagnosis, management and prevention of COPD: 2003 Update. Eur Respir J 2003;22:1-2.
2. Halbert RJ. Interpreting COPD Prevalence Estimates. Chest 2003;123:1684-1692.
3. Global Iniciative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Updated 2003, 100 p., ed. Nat. Inst. of Health.
4. Rossi A, Kryštůfek P, Levine BE, et al. Comparison of the efficacy, tolerability and safety of formoterol dry powder and oral slow-release theophylline in COPD. Chest 2002;121:1058-1069.
5. Dahl R, Greefhorst LAPM, Nowak D, et al. Inhaled formoterol dry powder versus ipratropium bromide in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:778-784.
6. Bogdan M, Elisar A, Mckinnon C, et al. Formoterol turbuhaler is an effective maintenance plus reliever therapy in patiens with COPD irrespestive of the level of lung function impairment and reversibility. Eur Respir J 2002;20:243.
7. Mahler DA, Donohne JF, Babree RA, et al. Efficacy of salmeterol xinofoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957-965.
8. Dauletbaev N, Viel K, Bargon J. Salmeterol or ipratropium bromide/fenoterol in stable mild- to moderate COPD. Eur Respir J 2001;18:426.
9. Vondra V. Dlouhodobě působící inhalační beta2 agnonisté u CHOPN. Respirace 1999;5:11-15.
10. Reisner C, Funck-Bretano Ch, Fischer T, et al. Cardiovascular safety of salmeterol in patiens with COPD. Eur Respir J 2002;20:240.
11. Stockey RA, Londhi S, Whitehead PJ, et al. Salmeterol 50 míg BID significantly improves health status in COPD patiens. Eur Respir J 2003;22:376.
12. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in COPD. Eur Respir J 2002;19:217-224.
13. Calverley PM, Pauwels R, Vestbo J, et al. combined salmeterol and fluticason in the treatment of COPD: A randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-456.
14. Mahler DA, Wire P, Horstman D, et al. Effectiveness of fluticasone propionate and salmeterol combination delivered via the discus device in the treatment of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002;1084-1091.
15. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912-919.
16. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74-81.