Italský pediatr dr. Antonella Arrighi prezentoval v Praze výsledky klinické studie, v které se zabýval účinností kombinovaného přípravku Gunaprevac v léčbě dětí s chřipkou a chřipkovitými onemocněními ve srovnání s paracetamolem, který je běžně užívaným léčivem pro tyto indikace. Přinášíme referát o této studii a o dvou dalších studiích, porovnávajících preventivní účinnost Gunaprevacu, protichřipkové vakcíny a bakteriálních lyzátů.

Úvod

Studie byla autorem přednesena na Kongresu fyziologické regulační medicíny, který proběhl 9.listopadu 2013 v Praze.¹ Výsledky studie byly nedávno publikovány i časopisecky.² V úvodu své prezentace podal autor charakteristiku rozdílů mezi chřipkou a chřipkovitými onemocněními (ILI – influenza-like ilnesses). Pokud jde o klinický obraz, u malých dětí je symptomatologie často u obou uvedených onemocnění podobná, s převládajícím postižením některé části dýchacích cest, od rýmy po laryngotracheitidu bronchitidu, bronchiolitidu, po pneumonii, s vysokou teplotou, častým kašlem a zvracením; u 15 % pacientů je přítomen i mírný průjem. U starších dětí, dospívajících a dospělých je u chřipky v popředí náhle začínající vysoká teplota, bolest hlavy, myalgie, kašel; u chřipkovitých onemocnění je v popředí rýma a kašel, teploty nebývají tak vysoké. ILI mohou být způsobeny různými viry (např. viry parainfluenzy, RS viry, rhinoviry, coronaviry, adenoviry), zatímco původci chřipky patří do čeledi Orthomyxoviridae, ktera zahrnuje chřipkové viry typu A,B a C.

Antigenní nestabilita chřipkového viru

Virus typu A může kromě člověka postihovat i některá zvířata, např. ptáky, vepře. Genom virů typu A podléhá neustálým mutacím, proto je antigenně/imunologicky nestabilní a je spojen s výskytem epidemií. Virus typu B je stabilnější. Virus typu C není spojován s výskytem chřipky u člověka, případně jen se subklinickým onemocněním. Virus A je charakterizován glykoproteinovými antigeny: 16 subtypy hemaglutininu (HA) a 9 subtypy neuroaminidázy (NA). Jejich kombinací vzniká 144 možných kombinací.Chřipkové antigeny procházejí téměř kontinuálními proměnami označovanými jako drift. Antigenní drift je způsobován bodovými mutacemi částí genomu kódujících HA a NA a projevuje se malými antigenními a strukturálními změnami obou glykoproteinů. Hlavní antigenní změny označované jako shift stojí za chřipkovými pandemiemi, které se objevuji v nepravidelných intervalech každých 10 až 40 let. Shift vzniká vzájemnou výměnou segmentů nově se tvořících genomů virů po předchozí infekci vnímavé buňky (hostitele) dvěma nebo i více antigenně odlišnými viry. Tak dochází v přírodě ke vzniku antigenně zcela „nových“ chřipkových virů. Jde pouze o viry chřipky typu A, které vykazují tento dramatický typ antigenní variace, kvůli níž se populace s nedostatečným množstvím ochranných protilátek stane obětí pandemie. Epidemie postihují v průměru 15-20 % populace, u dětí školního věku je to však až 60 % této podskupiny.

Vakcinace proti chřipce

Jednou z možností prevence chřipky je vakcinace. WHO doporučuje na základě získaných údajů výrobcům očkovacích látek, jaké kmeny začlenit do protichřipkových vakcin, které budou uvedeny na trh v rámci očkovací kampaně v právě probíhajícím roce – většinou bývají doporučovány 2 kmeny viru A a 1 kmen viru B. Doporučuji se kmeny, u nichž se předpokládá, že snadněji vyvolají u populace onemocnění v období od prosince do dubna následujícího roku. Tato vakcinace je však problematická z následujících důvodů. Uvedená předpověď WHO však bývá často mylná, antigenní variace značně snižují učinnost očkování, a navíc vakcinace není účinná vůči chřipkovitým onemocněním (ILI), která jsou způsobena odlišnými typy virů. Následkem těchto faktorů je účinnost chřipkové vakciny proti chřipkovému syndromu za ideálních podmínek 30%, v reálných podmínkách praxe je efktivita přibližně 15%.

Gunaprevac – alternativa k očkování

Na základě těchto skutečností byla navržena alternativa protichřipkové vakcinace - kombinovaný léčivý přípravek Gunaprevac (Guna, Itálie) . Gunaprevac je kombinovaný léčivý přípravek s imunomodulačním, sliznice stabilizujícím a symptomy potlačujícícím účinkem. Obsahuje složky, které lze rozdělit podle účinků rozdělit do dvou skupin. V první skupině jsou komponenty zaměřené na stimulaci imunity, v druhé komponenty zajišťující dlouhodobou stabilizaci slizniční integrity při preventivním podání a kontrolu symptomů při léčebné strategii. Látky jsou v přípravku obsaženy v nízkých farmakologických koncentracích, které zajišťují preventivní a terapeutické působení při vysoké bezpečnosti. Do prvé skupiny patří Anas barbariae (extrakt z kachních jater a myokardu) v koncentraci, která zajišťuje obsah antigenních segmentů virových partikulí. Působí protivirově prostřednictvím stimulace cytotoxických T lymfocytů a NK (natural killers) buněk s následnou cytolýzou buněk napadených viry. Směs sérotypů inaktivované bakterie Haemophilus influenzae v nízké koncentraci posiluje protibakteriální imunitu prostřednictvím stimulace Th1 lymfocytů. Asclepias vincetoxicum, extrakt s rostliny tolity lékařské, stimuluje vrozenou imunitu prostřednictvím makrofágů s následnou produkcí protivirově působícího cytokinu interferonu-gama. Echinacea angustifolia se vyznačuje účinkem imunostimulačním, protizánětlivým a antiseptickým. Druhou skupinu komponent přípravku tvoří látky, které mají preventivní, sliznici stabilizující efekt, ve fázi již probíhajícího onemocnění pak tyto látky ovlivňují symptomy. Cuprum metallicum chrání buňky před oxidativním stresem a v důsledku toho dosahuje stabilizujícího efektu na slizniční integritu, působí proti myalgii. Belladonna svým dekongestivním, parasympatolytickým efektem přispívá k potlačení změn v zánětlivě změněných sliznicích. Cis-akonitát, který je alkaloidem obsaženým v Aconitum napellus, vstupuje do Krebsova cyklu a podporou tvorby buněčné energie napomáhá k optimalizaci slizniční integrity, dále má analgetický a antipyretický efekt.

Gunaprevac vs. paracetamol v léčbě chřipkového syndromu

Studie, o které referoval dr. Arrighi, porovnávala účinnost přípravku Gunaprevac oproti paracetamolu v léčbě chřipkového syndromu u dětí. Do studie bylo zařazeno 159 pacientů (85 dívek, 74 chlapců) ve věkovém rozmezí od 3 do 12 let (průměrný věk 6 let, 7měsíců). Pacienti byli rozděleni do 2 skupin: skupina A (Gunaprevac: n=78) a skupina B (paracetamol: n=81). Rozdělení pacientů do skupin bylo provedeno na základě volby rodičů. Vyloučeny byly děti s jakýmkoli chronickým onemocněním. Při první registrační návštěvě, která se uskutečnila do 24 hodin od nástupu prvních příznaků onemocnění, byla zaznamenána tělesná teplota, a další příznaky, rozdělené na obecné, respirační a intestinální. Při zařazení do studie musely být přítomny následující příznaky: rychlý a náhlý nástup horečky >38,5 °C doprovázený alespoň jedním z obecných příznaků (bolest hlavy, slabost, malátnost, zimnice, poceni), jedním z respiračních příznaků (kašel, zánět nosohltanu, neprůchodnost nosu), případně gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha). Pokud jde o teplotu, byla měřena po 24, 48, 72 hodinách rodiči a sdělována lékaři. Klinické příznaky byly kontrolovány 4. a 7. den od počátku onemocnění lékařem v ordinaci, případně v bydlišti pacienta. Faktory použité pro vyhodnocení účinnosti léčby: snížení teploty pod 37°C a bodové ohodnocení dalších příznaků, zjištěné při jednotlivých vyšetřeních.

Skupina A užívala Gunaprevac s následujícím dávkováním: první 4 dny 1 dóza (1/2 u děti do 6 let) 3krát denně, po následující 3 dny 1krát denně. Skupina B užívala paracetamol v sirupu 15 mg/kg hmotnosti každých 8 hodin první 4 dny a pokud byla teplota vyšší než 38,5 °C, pak i po následující 3 dny. Kritéria pro nasazení antibiotika (amoxicilin): pokud teplota překročila 38,5 °C po 5. dnu od začátku léčby, pokud se objevily známky zánětu dolních cest dýchacích, případně potvrzená infekce hltanu hemolytickým streptokokem skupiny A.

Výsledky ukázaly, že procento pacientů, u nichž došlo k poklesu teplot, bylo vyšší ve skupině A (Gunaprevac) než ve skupině B (paracetamol), a to jak po 24, 48, tak 72 hodinách. Také výsledky vývoje obecných, respiračních i gastrointestinálních příznaků při kontrolách 4. a 7. den vykazovaly významné rozdíly ve prospěch skupiny A (Gunaprevac) oproti skupině B. Rozdíl mezi oběma skupinami byl zřejmý a nejvýraznější už 4. den přetrvával až do 7. dne. Ve skupině léčené přípravkem Gunaprevac byla potřeba nasazení antibiotika pouze u 3 % pacientů, zatímco u skupiny léčené paracetamolem u 24 % pacientů. Vyšší efektivita přípravku Gunaprevac byla prokazatelná jak z hlediska trvalého ovlivnění tělesné teploty, která klesla k normě po velmi krátké době, dále pro ni svědčily lepší výsledky při odeznívání příznaků při jednotlivých kontrolních vyšetřeních. Z výsledků vyplývá rychlejší a komplexní léčebný účinek Gunaprevacu oproti paracetamolu (který se omezuje na analgetický a antipyretický efekt, na rozdil od Gunaprevacu, který lépe ovlivňuje i ostatní příznaky). Další výhodou přípravku Gunaprevac byla výrazně nižší potřeba nasadit „záchrannou“ léčbu antibiotiky. Tyto výsledky, dobrá snášenlivost a nepřítomnost nežádoucích účinků a navíc nižší spotřeba antibiotik odůvodňuji použití připravku Gunaprevac v prevenci a léčbě chřipkového syndromu.

Další studie: Gunaprevac v prevenci

V této souvislosti jsou zajímavé ještě další dvě studie s přípravkem Gunaprevac zaměřené na prevenci chřipky a chřipkovitých onemocnění, resp. infekcí dýchacích cest ve srovnání s jinými preventivními přístupy. Stručně se proto o nich zmíníme. V prospektivní multicentrické, randomizované, placebem kontrolované studii³ byla porovnávána preventivní účinnost přípravku Gunaprevac a protichřipkové vakcíny a kombinace obou postupů v prevenci chřipkového syndromu. 176 dětí bylo randomizováno na 4 skupiny: skupinu, v které byla podána protichřipková vakcína, skupinu, v které byl podáván 8 týdnů Gunaprevac, skupinu, v které byly kombinovány oba postupy a skupinu placeba. Výsledky ukázaly, že vakcinace i aplikace přípravku Gunaprevac chrání preventivně před chřipkovitým onemocněním ve srovnatelné míře, přičemž jednotlivým konkrétním formám postižení (např. rinitidě, faryngitidě) brání obě metody v odlišné míře. Oba postupy se jeví z tohoto hlediska jako komplementární. Nejúčinnější byla kombinace přípravku Gunaprevac a protichřipkové vakcíny, a studie prokázala, že se oba přípravky svými účinky vzájemně doplňují.

V další kontrolované multicentrické studii⁴ byla porovnávána preventivní účinnost kombinovaného přípravku, shodného složením s přípravkem Gunaprevac (Omeogriphi) s bakteriálními lyzáty v prevenci infekcí horních cest dýchacích u 291 dětí ve věku 3 až 6 letv průběhu 165denního sledování. 142 dětí bylo léčeno uvedeným kombinovaným přípravkem i a 149 dětí bakteriálními lyzáty Biomunil nebo Bronchomunal (resp. Bronchovaxom). Výsledky ukázaly, že ve skupině, ve které byl preventivně použit kombinovaný přípravek, onemocnělo 38 % dětí, zatímco po podávání bakteriálního lyzátu onemocnělo 50 % dětí. Kombinovaný přípravek se jevil v této studii pro prevenci infekcí horních cest dýchacích účinnější než bakteriální lyzáty.

Z uvedených studií vyplývá, že kombinovaný přípravek Gunaprevac je účinná a bezpečná možnost pro prevenci a léčbu chřipky, chřipkovitých onemocnění a pro prevenci infekcí horních cest dýchacích.

Literatura

1. Arrighi A. Gunaprevac versus paracetamol v léčbě chřipkového onemocnění, srovnávací klinická studie. Mezinárodní kongres FRM: medicína nízkých dávek, studie a kazuistiky. Abstracts. Praha, 2013:18-19.
2. Arrighi A. Gunaprevac versus paracetamol v léčbě chřipkových onemocnění. Biotherapeutics 2013;3(3):22-31.
3. Colombo M., Rigamonti G., Danza M.L., et al. Comparative evaluation of Guna-Flu vs vaccine for the prevention of influenza syndrome in paediatrics – A prospective, multicentric randomized, controlled clinical trial. Physiological Regulating Medicine 2007(1):3-10.
4.Supino C. Prevenzione delle infezioni delle alte vie respiratporie in eta pediatrica con Omeogriphi: studio multicentrico controllato. La Medicina Biologica 2002(3):19-23.

Další informace o pražském kongresu FRM(2013) jsou dostupné zde