22.4.2003 Širokospektrá aminopenicilinová antibiotika (ampicilin a amoxicilin) ze skupiny beta-laktamů patří mezi nejpoužívanější antibakteriální léčiva v nemocniční i ambulantní praxi. V důsledku jejich širšího používání se vůči těmto antibiotikům vyvinula rezistence řady mikroorganismů. Nejběžnějším mechanismem přenosné rezistence je produkce inaktivačních enzymů. Příčinou stále stoupající rezistence vůči beta-laktamovým antibiotikům je produkce beta-laktamáz, které vyvolávají hydrolýzu beta-laktamového kruhu. Rozeznáváme beta-laktamázy chromozomální (umístěné na chromozomu) a plazmidové (extrachromozomální, umístěné na R-plazmidech).

Aby bylo možno uchránit antibiotika před těmito enzymy a udržet terapeutickou účinnost, byly vyvinuty kombinace s inhibitory beta-laktamáz. Tyto inhibitory jsou látky, které se ireverzibilně navazují na aktivní místa beta-laktamáz, blokují jejich působení, a obnovují tak účinnost antibiotika. Mezi tyto inhibitory patří například sulbaktam a kyselina klavulanová. Osvědčenou kombinací beta-laktamového antibiotika s inhibitorem beta-laktamázy je amoxicilin s kyselinou klavulanovou. Na trhu je několik přípravků obsahujících tuto kombinaci (tzv. co-amoxicilin). Jedním z nich je Forcid Solutab (Yamanouchi Pharma, s. r. o.), který se od ostatních dostupných přípravků odlišuje formou rozpustných tablet technologie Solutab.

Charakteristika

Amoxicilin je baktericidní penicilinové antibiotikum se širokým antibakteriálním spektrem vůči řadě gramnegativních i grampozitivních bakterií. V perorálních lékových formách je obsažen trihydrát amoxicilinu (amoxicillinum trihydricum). Podkladem jeho baktericidního účinku, obdobně jako u ostatních beta-laktamových antibiotik, je inhibice syntézy buněčné stěny bakterií. Po rozštěpení beta-laktamového kruhu se následkem své strukturální podobnosti s D-alaninem ireverzibilně váže na tzv. proteiny vázající penicilin (penicilin-binding proteins, PBP). Enzymy ze skupiny PBP, které patří mezi karboxypeptidázy a transpeptidázy, jsou nezbytné pro uspořádání peptidoglykanových vláken buněčné stěny bakterií do trojrozměrné struktury. Pokud je funkce PBP porušena, dochází k ireverzibilnímu poškození bakterie, jejímu rozpadu a nemožnosti dalšího dělení.
Kyselina klavulanová je přirozené beta-laktamové antibiotikum, které má sice nízkou antibakteriální aktivitu, ale velmi výrazné inhibiční účinky na chromozomálně i plazmidicky zakódované beta-laktamázy, produkované především grampozitivními, ale i gramnegativními mikroorganismy. Díky své strukturální podobnosti s penicilinovým jádrem se váže na intracelulární i extracelulární beta-laktamázy, přičemž její afinita k těmto enzymům je vyšší než u ostatních beta-laktamových antibiotik. Enzymatická aktivita beta-laktamáz je tak neutralizována. V případě co-amoxicilinu je tak amoxicilin uchráněn a jeho antimikrobiální aktivita uchována. Přidání kyseliny klavulanové k amoxicilinu zvyšuje citlivost některých bakteriálních kmenů produkujících beta-laktamázy a necitlivých na amoxicilin (například Staphylococcus aureus, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp., Shigella spp., Mycobacterium spp.).
Účinnost co-amoxicilinu závisí i na lékové formě. Tablety Forcid Solutab obsahují co-amoxicilin v rozpustné formě, umožňující rovnoměrný rozklad do jemných mikročástic a stejnoměrné uvolňování amoxicilinu a kyseliny klavulanové. Tím je zajištěna vyšší biologická dostupnost než například u potahovaných tablet. Tablety je možno polykat rozpuštěné v tekutině, nebo celé. Možnost výběru způsobu užití má za následek i vyšší compliance při léčbě tímto antibiotikem, což je také předpokladem pro nižší pravděpodobnost vzniku rezistence.

Farmakokinetika

Amoxicilin a kyselina klavulanová mají obdobné farmakokinetické vlastnosti. Po perorálním podání se rychle vstřebávají. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo do 1 hodiny po aplikaci. Biologická dostupnost amoxicilinu aplikovaného perorálně je přibližně 95 %. Vstřebávání není ovlivněno současným podáním potravy. Farmakokinetické vlastnosti co-amoxicilinu se neliší od vlastností jednotlivých komponent. Průnik obou složek do tělesných tkání a tekutin umožňuje dosažení účinných baktericidních koncentrací. Amoxicilin i kyselina klavulanová pronikají placentou a v menší míře jsou vylučovány do mateřského mléka.
Přibližně 80 % dávky amoxicilinu je vyloučeno močí v nezměněné podobě. Kyselina klavulanová podléhá z 60 až 67 % biotransformaci. Biologický poločas eliminace amoxicilinu se pohybuje v rozmezí 1 - 1,5 hodiny, u kyseliny klavulanové v rozmezí 0,8 - 0,9 hodiny. Obě komponenty se vylučují glomerulární filtrací, amoxicilin navíc tubulární sekrecí. Žlučovými cestami se do stolice vylučuje přibližně 0,05 % dávky. Při poruše jaterních funkcí nedochází k ovlivnění farmakokinetiky žádné z komponent, renální insuficience prodlužuje biologický poločas úměrně míře poškození ledvin. U osob vyššího věku zůstává farmakokinetika neovlivněna, u nedonošených dětí a kojenců do věku 3 měsíců se předpokládá pomalejší vylučování, kterému je třeba přizpůsobit dávkovací interval.

Indikace

Podávání přípravku Forcid Solutab je indikováno pro krátkodobou léčbu bakteriálních infekcí (vyvolaných mikroorganismy citlivými na co-amoxicilin) v následujících lokalizacích:
- infekce horních cest dýchacích (včetně ORL infekcí), např. tonsillitis recurrens, sinusitis, otitis media (způsobené Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis nebo Streptococcus pyogenes);
- infekce dolních cest dýchacích, např. akutní a chronická bronchitida, lobární pneumonie a bronchopneumonie (způsobené Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Moraxella catarrhalis);
- urogenitální infekce, např. cystitis, urethritis, pyelonephritis, infekce ženského genitálu (způsobené kmeny Enterobacteriaceae, zvl. Escherichia coli, Staphylococcus saprofyticus nebo Enterococcus spp.) a gonorrhoea (způsobená Neisseria gonnorhoeae);
- infekce kůže a měkkých tkání (vyvolané Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus nebo Bacteroides spp.);
- kostní a kloubní infekce, např. osteomyelitis (vyvolané Staphylococcus aureus);
- jiné infekce, např. septický potrat, puerperální sepse, intraabdominální sepse.
Forcid Solutab je účinný i v léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na nechráněný amoxicilin. Proto terapie smíšených infekcí, které jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na amoxicilin i mikroorganismy produkujícími beta-laktamázy citlivými na co-amoxicilin nevyžaduje přidání dalšího antibiotika.

Klinické studie

Kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová je používána v klinické praxi od roku 1981. V publikovaných klinických studiích byl co-amoxicilin použit empiricky k léčbě infekcí respiračního systému, urogenitálního ústrojí, ORL infekcí či infekcí kůže a měkkých tkání.
Studie ukázaly 95% úspěšnost co-amoxicilinu u nekomplikovaných a 60 až 80% úspěšnost u komplikovaných infekcí močového traktu, kde nejčastějším původcem je Escherichia coli. Ve srovnání s amoxicilinem byl co-amoxicilin v této indikaci účinnější. Obdobné výsledky byly potvrzeny i u dětí, kde účinnost co-amoxicilinu byla u urologických infekcí 94 %. Výborná účinnost (85 - 95 %) byla prokázána také u otitis media, způsobené nejčastěji Streptococcus spp. a Haemophilus influenzae. U chronické sinusitidy byl co-amoxicilin účinnější než jiná antibiotika, například ampicilin či erythromycin. Metaanalýza studií, do kterých byli zařazeni pacienti s infekcí dolních dýchacích cest, ukázala, že účinost co-amoxicilinu byla v průměru 92 %. U infekcí kůže a měkkých tkání (nejčastějšími původci jsou Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes) byla účinnost co-amoxicilinu 84 %. U pacientů s gonorrheou dosahovala účinnost co-amoxicilinu 90 %. Dobrá účinnost byla prokázána i u gynekologicko-porodnických infekcí a v chirurgické profylaxi.
Výsledky studií ukázaly, že kombinace amoxicilin/kyselina klavulanová je jak z klinického, tak z mikrobiologického pohledu účinnější než samotný amoxicilin.
Výsledky studie, jež porovnávala bioekvivalenci přípravku Forcid Solutab (obsahující co-amoxicilin v rozpustné formě) s co-amoxicilinem ve formě potahovaných tablet, ukázaly, že podávání rozpustné formy vedlo k menší variabilitě sérových koncentrací kyseliny klavulanové, a tím k vyššímu stupni ochrany amoxicilinu, která umožňuje zvýšit jeho účinnost.

Nežádoucí účinky, kontraindikace

Nežádoucí účinky se vyskytují podobně jako u amoxicilinu vzácně a jsou většinou mírné a přechodné. Patří k nim gastrointestinální obtíže (nauzea, zvracení, průjem); zvýšení hodnot jaterních testů, zřídka hepatitida a cholestatická žloutenka; příznaky přecitlivělosti (kožní vyrážky, svědění, zřídka sérová nemoc, erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, anafylaktický šok); ojediněle hematologické projevy (reverzibilní leukopenie, trombocytopenie a hemolytická anémie); velmi vzácně možnost rozvoje slizniční kandidózy, pseudomembranózní a hemoragické kolitidy. Podání je kontraindikováno při přecitlivělosti na složky přípravku, na jiné peniciliny a cefalosporiny, při insuficienci jater, postižení jater v anamnéze po podání přípravku či jiného penicilinového antibiotika, infekční mononukleóze. Přípravek není určen pro děti do 12 let.

Dávkování

Dospělí a děti nad 12 let (s hmotností od 40 kg): obvykle 1 tableta přípravku 3krát denně vždy po 8 hodinách. U závažných, chronických nebo opakujících se infekcí lze dávku zdvojnásobit. U pacientů s insuficiencí ledvin (při clearance kreatininu pod 30 ml/min) je třeba upravit dávkování. Doba podávání je obvykle 7 až 10 dnů, neměla by přesáhnout 14 dnů.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.
Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.