Průduškové astma je chronické onemocnění dýchacích cest, jehož výskyt celosvětově stoupá. Za podstatu patogeneze astmatu se považuje zánětlivé postižení dýchacích cest. Předpokladem vzniku těchto změn je přítomnost atopie - dědičných dispozic polygenní povahy. Jednou z možností terapie perzistujícího astmatu je podávání fixní kombinace dlouhodobě působícího bronchodilatancia salmeterolu s inhalačním kortikosteroidem fluticasonem.

Spuštění zánětlivé kaskády ve sliznici bronchů na podkladě rané senzibilizace zvyšuje citlivost sliznice k vnějším stimulům. Při kontaktu takto změněné sliznice se spouštěči se rozvíjí bronchokonstrikce s projevy dušnosti a kašle. Při nekontrolovaném rozvoji onemocnění dochází postupně k pozdním následkům zánětu dýchacích cest - přestavbě a zesílení stěny bronchů s trvalou obstrukcí. Na základě poznatků z výzkumu patogeneze astmatu byla vyvinuta široká škála léčiv. Kromě intermitentního astmatu, kdy stačí ke korekci bronchokonstrikce úlevová léčba krátce působícími beta2-sympatomimetiky, je základem léčby dalších stupňů onemocnění (perzistujícího astmatu) tlumení zánětu prostřednictvím inhalačních kortikosteroidů (IKS), které díky své aplikační formě a významné depozici minimalizují nežádoucí účinky, charakteristické pro systémově podávané steroidy.

Doporučovanou léčbou v současných standardech léčby astmatu pro perzistující astma je kombinace inhalačního kortikosteroidu s dlouhodobě působícím beta-2 mimetikem (LABA) s výhodou podávaná v jednom inhalátoru. Při společném podání podporují kortikosteroidy účinek LABA tím, že zvyšují syntézu beta2-receptorů. Zároveň LABA podporují účinek IKS tím, že připravují kortikoidní receptor pro vazbu s kortikosteroidem. Zvyšují tak účinnost IKS (a snižují jejich množství potřebné k dosažení účinku). Tato vzájemná potenciace IKS a LABA se označuje jako synergie. Na trhu jsou k dispozici fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat a budesonid/formoterol. V tomto článku se zaměříme na fixní kombinaci (v jediném inhalátoru) salmeterol/fluticason propionat, která je k dispozici ve formě přípravků Seretide Inhaler (supsenze k inhalaci) a Seretide Diskus (prášek k inhalaci).

Charakteristika

Salmeterol je vysoce selektivní agonista adrenoreceptorů beta2 s dlouhým postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru. Navozuje dlouhodobou bronchodilataci (nejméně 12 hodin), která je způsobena mimo jiné značnou lipofilitou salmeterolu. Navíc salmeterol snižuje edém sliznice dýchacích cest potlačením propustnosti cév pro plazmu. Fluticason propionat podávaný inhalačně má glukokortikoidní protizánětlivý účinek v dýchacích cestách, který vede ke snížení frekvence příznaků a exacerbací astmatu a zmírnění jejich závažnosti, bez nežádoucích účinků pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů. Vyznačuje se značnou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru, vysokou protizánětlivou účinností a minimální systémovou dostupností po inhalaci.

Přípravky Seretide Inhaler a Seretide Diskus jsou indikovány k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu, tam, kde je vhodné podávání kombinovaného přípravku IKS/LABA. K těmto pacientům patří nemocní s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby IKS a krátkodobě působícími beta2-sympatomimetiky a pacienti s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání IKS a LABA. (Seretide Diskus je navíc indikován k symptomatické léčbě pacientů s těžkou formou CHOPN, s anamnézou opakujících se závažných exacerbací navzdory pravidelné bronchodilatační terapii.)

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost kombinace salmeterol/fluticason propionat u pacientů s perzistujícím astmatem byla prokázána v řadě randomizovaných kontrolovaných studií. Byla prokázána vyšší účinnost kombinace salmeterol/fluticason propionat podávané společným inhalátorem v porovnání se samostatně podávanými stejnými dávkami fluticason propionatu nebo samotného salmeterolu i obou léčiv podávaných souběžně z oddělených inhalátorů.(1,2)

Významné jsou výsledky jednoroční studie GOAL (Gaining Optimal Asthma controL), jejíž autoři se zaměřili na komplexní zmapování vlivu terapie na kontrolu nemoci u pacientů, jejichž astma nebylo dosud uspokojivě kontrolováno.(3) Ve studii GOAL byly porovnávány dva typy léčby: fluticason propionat v monoterapii a fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat. Výsledky studie ukázaly, že u většiny pacientů s nekontrolovaným bronchiálním astmatem různého stupně závažnosti je možné dosáhnout kontroly nemoci a udržovat astma dlouhodobě pod kontrolou (definovanou na základě směrnic GINA) a že úplná, totální kontrola astmatu může být reálným cílem léčby astmatu. Léčba fixní kombinací salmeterol/fluticason propionat vedla k dobré či úplné kontrole u významně většího počtu pacientů než monoterapie fluticasonem. Počet exacerbací se u kontrolovaných pacientů výrazně snížil a kvalita jejich života významně vzrostla, a to signifikantně více ve skupině léčené kombinovanou terapií. Přínos kombinované terapie byl potvrzen i laboratorním hodnocením funkce plic. Rovněž u pacientů, kteří kritéria plné či dobré kontroly nesplnili, se jednotlivé ukazatele tíže onemocnění výrazně zlepšily. Větší prospěch léčby kombinací LABA/IKS v porovnání s podáváním samotného IKS byl prokázán již v několika studiích, ale studie GOAL byla první, která ukázala výhodu kombinace salmeterol/fluticason propionat pro dosažení dlouhodobé kontroly nemoci. Studie GOAL ukázala, že podáváním fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat lze dosáhnout výrazně lepší a rychlejší kontroly astmatu než samotným inhalačním kortikosteroidem. Je známo, že tato kombinace umožňuje i snížení dávky inhalačních kortikosteroidů a tím také omezení rizika nežádoucích účinků kortikosteroidů. Studie GOAL potvrdila, že léčba fixní kombinací salmeterol/fluticason propionat je ověřenou metodou racionální terapie perzistujícího astmatu.

Existuje řada dalších studií, které zkoumají účinnost a bezpečnost kombinace salmeterol/flutikason propionat v různých porovnáních. Například jedna z nich se zabývala srovnáním této kombinace s antileukotrienem montelukastem.(4) Antileukotrieny se vyznačují také protizánětlivým působením, ale mechanismus účinku je u nich odlišný. Zatímco kortikosteroidy brání syntéze prozánětlivých látek v buňkách, antileukotrieny nepůsobí na syntézu, ale blokují receptory prozánětlivě působících cytokinů (leukotrienů). Ve 12týdenní studii byla srovnávána účinnost a bezpečnost inhalačně aplikované kombinace LABA+IKS salmeterol/fluticason (SF) s perorálním podáváním antileukotrienu montelukastu. Studie byla označena názvem PEACe (PEdiatric Asthma Control Evaluation). Do studie byly zařazeny děti s perzistujícím bronchiálním astmatem (s obstrukční poruchou plicní funkce - hodnotami jednovteřinového výdechu vitální kapacity /FEV1/ v rozmezí 55 – 80 % normy, s reversibilitou obstrukce při bronchodilatačním testu minimálně 12 %). Věkové rozmezí dětí bylo 6 až 14 let. V zabíhací fázi dostávaly děti pouze záchrannou léčbu – krátkodobě působící beta2-mimetika. Pacienti, u kterých se v této fázi objevovaly během 7 dnů sledování minimálně ve čtyřech dnech příznaky bronchiální obstrukce, byli randomizováni na skupinu, v které byla podávána kombinace SF inhalačně v dávce 50/100 mikrogramů 2krát denně a skupinu, v které byl podáván montelukast v dávce 5 mg perorálně jedenkrát denně. Primárně sledovaným parametrem ve studii byla změna hodnoty ranní vrcholové výdechové rychlosti - peak expiratory flow (PEF). Mezi další sledované parametry patřily detailněji hodnocené spirometrické ukazatele, počet a závažnost příznaků astmatu, míra spotřeby záchranné terapie (krátkodobě působících beta2-mimetik) a známky celkové kontroly astmatu. Tolerance léčiv byla sledována hodnocením počtu a závažnosti nežádoucích účinků a počtu akutních exacerbací. Do studie bylo zařazeno 548 pacientů (průměrný věk 9,3 let), kteří byli randomizováni na skupinu, léčenou kombinací salmeterol/fluticason (SF) a skupinu, v které byl podáván montelukast (MON). Výsledky studie ukázaly, že hodnota PEF se oproti výchozí hodnotě výrazně zlepšila, ale signifikantně výrazněji ve skupině SF. Ve srovnání s léčbou montelukastem bylo ve skupině SF významně více dní bez projevů astmatu, více dní, ve kterých nemusela být podávána záchranná léčba krátkodobě působícími beta-mimetiky, a významně větší celková kontrola astmatu. Oba typy léčby byly dobře tolerovány a výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný (najčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy). Počet exacerbací v průběhu 12 týdnů sledování byl v průměru 0,12 u skupiny SF a 0,30 u skupiny MON. Výsledky studie ukázaly, že u dětí s bronchiálním astmatem, u nichž nebyla choroba pod kontrolou při podávání krátkodobě působících beta2-mimetik (tj. hodnota FEV1 byla nižší než 80 % věkové normy a objevovaly se časté příznaky astmatu) zlepšovala kombinace salmeterol/fluticason i monoterapie montelukastem stav pacientů, ale kombinační léčba byla významně účinnější při srovnatelné bezpečnosti. Výsledky studie ukázaly, že podávání kombinace salmeterol/fluticason je účinným terapeutickým postupem, který je významně efektivnější, pokud jde o zlepšení průchodnosti dýchacích cest a snížení počtu exacerbací, než podávání antileukotrienu montelukastu.

V souvislosti s užíváním LABA je třeba zmínit studii SMART, v které byla posuzována bezpečnost salmeterolu u pacientů s astmatem.(5) Výsledky studie naznačily, že samostatné podávání LABA může zvyšovat riziko úmrtí spojených s astmatem. Toto zjištění bylo vysvětlováno tím, že LABA v monoterapii může zhoršovat kontrolu nemoci tím, že „maskuje“ známky zhoršení zánětu dýchacích cest potlačováním známek exacerbace. Když se skupina zařazená do studie SMART rozdělila podle toho, zda pacient souběžně užíval IKS či nikoli, ukázalo se, že uvedené riziko LABA se projevuje jen podskupině osob, které IKS neužívají. Proto se nadále doporučuje užívat LABA pouze v kombinaci s IKS, nikoli v monoterapii. Fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat má výhodu i z hlediska compliance pacienta. Studie ukázaly, že při samostatné aplikaci LABA a IKS mají někteří pacienti tendenci vysazovat IKS, protože kortikosteroidy nepřinášejí bezprostřední úlevu, charakteristickou pro bronchodilatancia. I tato fakta svědčí pro fixní kombinaci IKS/LABA, jakou představuje kombinace salmeterol/fluticason propionat. Účinnost a bezpečnost této fixní kombinace byla zkoumána ještě v řadě dalších studií, jejichž výsledky jsou shrnuty v nedávno publikovaném nedávno syntetickém přehledu.(6)

Závěr

Fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat je z řady důvodů účinnější než inhalace týchž léčiv ze separátních inhalátorů i než zvyšování dávky IKS, a je výhodnější než některá další léčiva užívaná v terapii astmatu (např. montelukast), navíc zlepšuje adherenci k léčbě. Jak ukazují celosvětové epidemiologické údaje, je dosavadní úroveň léčby perzistujícího astmatu velmi neuspokojivá. Racionální terapie, kterou představuje fixní kombinace salmeterol/fluticason propionat, může, jak ukázala například studie GOAL, situaci významně změnit a umožnit pacientům s astmatem dobrou kontrolu nemoci, včetně zvýšení kvality jejich života.

Literatura

1. Gross G, Woodring A, Prillaman B, et al. Efficacy and safety of the salmeterol/fluticasone propionate (50/100 mcg) dry powder combination inhaler in patients with asthma. Eur Respir J 1998;12 (Suppl 28):P1104.
2. Ringdal A, Chapman KR, Backer V, et al. Asthma control with salmeterol and fluticasone propionate (50/250 mcg) given twice daily in single combination Diskus /Accuhaler) inhaler compared to salmeterol 50 mcg and fluticasone propionate 250 mcg given twice daily via two separate Diskus inhalers. Eur Respir J 1998;12 (Suppl 28):P0330.
3. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844.
4. Maspero J, Guerra F, Cueves F et al. Efficacy and tolerability of salmeterol/fluticasone propionate versus montelukast in childhood asthma: A prospective, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group study. Clin Ther 2008;30:1492-1504.
5. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM., SMART Study Group The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15–26.
6. Teply R, Campbell J, Hilleman D.Current trends in the treatment of asthma: focus on the simultaneous administration of salmeterol/fluticasone. J Asthma Allergy 2010;3:1–8.