13.11.2004 Mezi nejpoužívanější antibiotika v nemocniční i ambulantní praxi patří širokospektré aminopeniciliny ze skupiny beta-laktamů (amoxicilin a ampicilin). V důsledku častého používání těchto léčiv se vůči nim vyvinula rezistence řady mikroorganismů. Nejčastějším způsobem vzniku přenosné rezistence je produkce inaktivačních enzymů, v případě beta-laktamových antibiotik beta-laktamáz, které inaktivují antibiotikum tím, že hydrolyzují beta-laktamový kruh. Beta-laktamázy mohou být umístěné na chromosomu nebo plazmidech. Tyto enzymy je možno blokovat látkami, které se ireverzibilně navazují na jejich aktivní místa - inhibitory beta-laktamáz, například sulbactamem a kyselinou klavulanovou. Přidání inhibitoru beta-laktamáz k beta-laktamovému antibiotiku obnovuje jeho účinnost. Účinnou kombinací beta-laktamového antibiotika s inhibitorem beta-laktamázy je amoxicilin s kyselinou klavulanovou (tzv. co-amoxicilin). Osvědčeným přípravkem tohoto druhu je Augmentin (GlaxoSmithKline).

Charakteristika

Augmentin obsahuje amoxicilin v kombinaci s draselnou solí kyseliny klavulanové, která je ireverzibilním inhibitorem beta-laktamáz. Přítomnost kyseliny klavulanové chrání amoxicilin před působením beta-laktamáz. Podkladem baktericidního účinku amoxicilinu je inhibice syntézy buněčné stěny bakterií. Po rozštěpení beta-laktamového kruhu se amoxicilin ireverzibilně váže na enzymy ze skupiny tzv. proteinů vázajících penicilin (penicilin-binding proteins - PBP), které jsou nezbytné pro uspořádání peptidoglykanových vláken buněčné stěny bakterií. Bakterie tak ztrácejí schopnost dále se dělit. Kyselina klavulanová je beta-laktamové antibiotikum s nízkou antibakteriální aktivitou a výrazným inhibičním účinkem na chromosomálně i plazmidicky zakódované beta-laktamázy. Váže se na intracelulární i extracelulární beta-laktamázy a neutralizuje jejich enzymatickou aktivitu.

Farmakokinetika

Amoxicilin a kyselina klavulanová mají obdobné farmakokinetické vlastnosti. Po perorálním podání se rychle vstřebávají. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo do 1 hodiny po aplikaci. Biologická dostupnost amoxicilinu aplikovaného perorálně je 95 %. Vstřebávání není ovlivněno současným podáním potravy. Průnik obou složek do tělesných tkání a tekutin umožňuje dosažení účinných baktericidních koncentrací. Sérové koncentrace amoxicilinu dosahované po podání Augmentinu jsou srovnatelné s koncentracemi po podání ekvivalentního množství samotného amoxicilinu.
Přibližně 80 % dávky amoxicilinu je vyloučeno močí v nezměněné podobě. Kyselina klavulanová podléhá z 60 - 67 % biotransformaci. Biologický poločas eliminace amoxicilinu se pohybuje v rozmezí 1 - 1,5 hodiny, u kyseliny klavulanové 0,8 - 0,9 hodiny. Obě komponenty se vylučují glomerulární filtrací, amoxicilin navíc tubulární sekrecí. Při poruše jaterních funkcí nedochází k ovlivnění farmakokinetiky žádné z komponent, renální insuficience prodlužuje biologický poločas úměrně míře poškození ledvin. U osob vyššího věku zůstává farmakokinetika neovlivněna, u nedonošených dětí a do věku 3 měsíců se předpokládá pomalejší vylučování, kterému je třeba přizpůsobit dávkovací interval.

Indikace

Augmentin Duo je určen pro děti od 3 měsíců věku a je indikován pro krátkodobou léčbu bakteriálních infekcí, které jsou vyvolány beta-laktamázu produkujícími kmeny rezistentními na amoxicilin, např. tonsillitis recurrens, sinusitis, otitis media, infekcí dolních cest dýchacích, jako je akutní exacerbace chronické bronchitidy a bronchopneumonie. Urogenitální infekce, např. cystitis, infekce kůže a měkkých tkání, např. cellulitis, léze po pokousání hmyzem či dentální abscesy.
Augmentin 1 G je určen pacientům od 12 let a je indikován pro krátkodobou léčbu infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy ve výše jmenovaných lokalizacích, dále infekcí kostních a kloubních, např. osteomyelitis, a dalších infekcí, jako je např. septický potrat, puerpurální sepse, intraabdominální sepse.
Augmentin SR je určen pacientům od 16 let a je indikován pro krátkodobou terapii bakteriálních infekcí vyvolaných beta-laktamázu produkujícími kmeny rezistentními na amoxicilin, a to především infekcí dýchacích cest, např. komunitně získané pneumonie, akutní exacerbace chronické bronchitidy a akutní bakteriální sinusitidy, způsobené v typických případech bakteriemi druhu Streptococcus pneumoniae, včetně penicilin-rezistentních kmenů Streptococcus pneumoniae (PRSP); dále Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis a Streptococcus pyogenes. Augmentin je účinný i v léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na nechráněný amoxicilin.
Augmentin působí baktericidně na celou řadu mikroorganismů: grampozitivní aerobní: Bacillus anthracis, Corynebacterium species, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, koaguláza-negativní stafylokoky (včetně Staphylococcus epidermidis), Streptococcus species (včetně Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans), Nocardia asteroides; grampozitivní anaerobní: Clostridium species, Peptococcus species, Peptostreptococcus species; gramnegativní aerobní: Bordetella pertussis, Brucella species, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella species, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella species, Shigella species, Vibrio cholerae, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori, Legionella species, Yersinia enterocolitica; gramnegativní anaerobní: Bacteroides species (včetně Bacteroides fragilis), Fusobacterium species; ostatní: Borrelia burgdorferi, Chlamydiae, Leptospira icterohaemorrhagicae, Treponema pallidum.

Klinické studie

V klinických studiích byla potvrzena účinnost co-amoxicilinu u infekcí respiračního systému, urogenitálního ústrojí, infekcí v otorinolaryngologické oblasti a infekcí kůže a měkkých tkání. Studie ukázaly vysokou úspěšnost co-amoxicilinu v bakteriální eradikaci u bronchopneumonie vyvolané citlivými bakteriemi, 95% úspěšnost u nekomplikovaných a až 80% úspěšnost u komplikovaných infekcí močového traktu (nejčastější patogen E. coli). Obdobné výsledky byly potvrzeny i u dětí, kde účinnost co-amoxicilinu byla při urologických infekcích 94 %. Výborná účinnost (až 95 %) byla prokázána také u otitis media, způsobené nejčastěji Streptococcus spp. a Haemophilus influenzae. U chronické sinusitidy byl co-amoxicilin účinnější než jiná antibiotika. Metaanalýza studií infekcí dolních cest dýchacích ukázala, že účinnost co-amoxicilinu byla v průměru 92 %. U infekcí kůže a měkkých tkání (nejčastější původci Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes) byla účinnost co-amoxicilinu 84 %. U pacientů s gonorrheou dosahovala účinnost co-amoxicilinu 90 %. Studiemi byla prokázána vynikající účinnost nové formy Augmentin Duo, která se dávkuje 2krát denně, v léčbě infekcí citlivými mikroorganismy u dětí i dospělých. Výskyt nežádoucích gastrointestinálních příznaků je u tohoto přípravku nižší než u forem podávaných 3krát denně. Ve studiích byla u komunitní pneumonie (způsobené Streptococcus pneumoniae) prokázána srovnatelná či vyšší účinnost amoxicilinu/kyseliny klavulanové v lékové formě s řízeným uvolňováním (použité u přípravku Augmentin SR) při dávkování 2krát denně ve srovnání s celkově vyšší denní dávkou standardní formy (podávané 3krát denně).

Nežádoucí účinky, kontraindikace

Nežádoucí účinky se vyskytují, podobně jako u amoxicilinu, vzácně a jsou většinou mírné a přechodné. Patří mezi ně např. gastrointestinální obtíže (nausea, zvracení, průjem); zvýšení hodnot jaterních testů, zřídka hepatitida a cholestatická žloutenka; reakce přecitlivělosti (např. kožní vyrážky, svědění); ojediněle hematologické projevy (např. reverzibilní leukopenie); vzácně slizniční kandidóza, pseudomembranózní a hemoragická kolitida. Kontraindikace: předchozí alergická reakce po antibioticích penicilinového či cefalosporinového typu, infekční mononukleóza, poruchy jater, a dále u pacientů, u nichž použití Augmentinu nebo jiného penicilinového antibiotika v minulosti vyvolalo jaterní poruchy či žloutenku. Nemocní, kteří trpí alergií, mohou přípravek užívat, jen pokud je to naprosto nezbytné.

Dávkování

Podle Konsensu pro používání antibiotik, vydaného Subkomisí pro antibiotickou politiku ČLS JEP, je nejnižší požadovaná dávka amoxicilinu 50 mg/kg denně. U přípravků Augmentin se používá nový režim dávkování - 2krát denně.
Augmentin Duo je přípravek pro přípravu sirupu (suspenze), určený dětským pacientům od 3 měsíců věku. Na trhu je k dispozici balení obsahující prášek pro přípravu 70 ml suspenze. Každých 5 ml suspenze připravené podle předpisu obsahuje tyto léčivé látky: amoxicillinum trihydricum 459,1 mg (což odpovídá 400 mg amoxicillinum) a kalii clavulanas 67,9 mg (což odpovídá 57 mg acidum clavulanicum). Augmentin Duo je určen pro děti od 3 měsíců věku. Velikost dávky závisí na tělesné hmotnosti, na věku a na funkci ledvin. Doporučené denní dávkování je 51,4 mg/kg/den rozdělených do 2 jednotlivých dávek, které se užívají po 12 hodinách. Přípravek se dávkuje pomocí odměrky na 2,5 ml, 5 ml, 7,5 ml a 10 ml.
Augmentin 1 G jsou potahované tablety určené k léčbě dospělých a mladistvých nad 12 let (nad 40 kg). K dispozici je balení po 14 tabletách. Podává se 1 tableta dvakrát denně vždy po 12 hodinách.
Augmentin SR jsou dvojvrstvé tablety s pomalým uvolňováním (v první vrstvě amoxicillinum trihydricum a kalii clavulanas, ve druhé vrstvě amoxicillinum natricum). 1 tableta obsahuje amoxicillinum trihydricum 645,7 mg (což odpovídá 562,5 mg amoxicillinum), amoxicillinum natricum 463,8 mg (což odpovídá 437,5 mg amoxicillinum) a kalii clavulanas 74,45 mg (což odpovídá 62,5 mg acidum clavulanicum). K dispozici je balení obsahující 28 tablet. Mechanismus řízeného uvolňování aktivních látek zajišťuje prodloužený farmakokinetický profil amoxicilinu. Přípravek je určen k léčbě pacientů od 16 let. Dávkování je 2krát denně 2 tablety po dobu 7 až 10 dní.

Literatura

Croydon P. A worldwide survey of clinical experiences with Augmentin. J Drug Dev 1989;2(Suppl 1):67-69.
Rolinson GN. History and mode of action of Augmentin. Postgrad Med 1984;23-29.
Todd PA, Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid. Drugs 1990;39:264-307.
Jacobsson S, et al. Evaluation of amoxicilin clavulanate twice daily vs thrice daily in the treatment of otitis media in children. J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12:319-324.
Cook RC, et al. Efficacy of twice daily amoxicilin clavulanate (Augmentin DUO 400/57) in mild to moderate lower respiratory tract infections in children. BJCP 1996;50:125-128.
Petitpretz P, Chidiac C, Soriano F, et al. The efficacy and safety of oral pharmacokinetically enhanced amoxycillin-clavulanate 2000/125 mg, twice daily, versus oral amoxycillin-clavulanate 1000/125 mg, three times daily, for the treatment of bacterial community-acquired pneumonia in adults. Int J Antimicrob Agents 2002;20:119-129.
Hoza J, Jindrák V, Marešová V, et al. (Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP). Konsensus používání antibiotik. I. Penicilinová antibiotika. Farmakoterapeutické informace 2002(3):1-4, (4):1-4.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz číselník VZP. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Vademecum Infopharm.