29.11.2003 Schizofrénia je psychóza chronickej povahy, ktorá sa celosvetovo vyskytuje asi u 1 % populácie. Prvé príznaky sa zvyčajne prejavujú už počas dospievania alebo skorej dospelosti. Základné symptómy schizofrénie sa rozdeľujú na pozitívne (halucinácie, bludy, poruchy správania) a negatívne (nedostatočná motivácia, anhedónia), kognitívne poruchy (deficit pozornosti, poruchy pamäte, nedostatočné spracovanie informácií) a poruchy afektivity (depresívne symptómy, suicidálne tendencie, úzkosť). Prítomnosť týchto príznakov ovplyvňuje množstvo sociálnych funkcií pacienta, napríklad interpersonálne vzťahy, fungovanie v zamestnaní či škole a mieru individuálnej nezávislosti.

Podľa tzv. dopamínovej hypotézy existujú pri schizofrénii odchýlky v mozgových dopaminergných neurotransmisiách - pozitívne príznaky súvisia so zvýšenou neurotransmisiou v mezolimbickej oblasti a negatívne príznaky s relatívnym deficitom neurotransmisií v prefrontálnom kortexe. Základom liečby schizofrénie je (okrem psychoterapie) podávanie antipsychotických liečiv, ovplyvňujúcich neurotransmisie. Tieto liečivá môžeme rozdeliť na klasické neuroleptiká, prechodnú skupinu atypických neuroleptík a novú skupinu liečiv - serotonín-dopamínové antipsychotiká.
Mechanizmom účinku klasických neuroleptík je antagonizmus účinku dopamínu na dopamínových receptoroch D2, bez selektívneho zamerania na určitú oblasť CNS. Tieto neuroleptiká (napríklad chlorpromazín) potlačujú síce pozitívne príznaky psychózy, ale kvôli nedostatočnej selektivite môžu zhoršovať príznaky negatívne a majú nežiaduce (napr. extrapyramídové) účinky. Tzv. atypické neuroleptiká (napr. klozapín) pôsobia aj proti negatívnym príznakom schizofrénie, ale svojím pôsobením na široké spektrum receptorov spôsobujú napr. vegetatívne nežiaduce účinky. Keďže sa zistilo, že pozitívne príznaky schizofrénie sú spôsobené dopamínovými receptormi lokalizovanými v limbickom systéme, vyvíjali sa čo najselektívnejšie liečivá, pôsobiace len na určité typy receptorov v definovaných lokalizáciách - selektívni antagonisti serotonínu a dopamínu. Tieto liečivá pôsobia selektívne na receptory D2 v mezolimbickej oblasti a zároveň antagonizujú účinky serotonínu na receptoroch 5-HT2 vo frontálnom kortexe. Medzi tieto selektívne liečivá patrí aj ziprasidón (Zeldox, Pfizer).

Charakteristika

Ziprasidón má jedinečný farmakodynamický profil. Vykazuje vysokú afinitu voči dopamínovým receptorom typu 2 (D2) a podstatne vyššiu afinitu (o viac ako 80 %) voči serotonínovým receptorom typu 2A (5HT2A). Viaže sa aj na serotonínové receptory 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, pričom jeho afinita k týmto receptorom je rovnaká ako afinita k receptoru D2, alebo väčšia. Ziprasidón má stredne veľkú afinitu k neuronálnym transmiterom serotonínu a noradrenalínu. Nižšiu afinitu vykazuje ziprasidón voči histamínovým H1- a alfa1-receptorom a zanedbateľnú afinitu voči muskarínovým M1 receptorom, čo významne obmedzuje výskyt nežiaducich účinkov.
Predpokladá sa, že antipsychotický účinok ziprasidónu je čiastočne sprostredkovaný kombináciou antagonistického pôsobenia na dopamínových receptoroch typu 2 (D2) a serotonínových receptoroch typu 2A (5HT2A). Ziprasidón je takisto účinným antagonistom serotonínových receptorov 5HT2C a 5HT1D, účinným agonistom receptorov 5HT1A a inhibuje spätné vychytávanie noradrenalínu a serotonínu neurónmi. Antidepresívna aktivita ziprasidónu je sprostredkovaná jeho serotoninergnými vlastnosťami. Agonistickým pôsobením na serotonínových receptoroch 5HT1A sú spôsobené anxiolytické účinky ziprasidónu. Antagonizmus ziprasidónu na serotonínových receptoroch 5HT2C prispieva k jeho antipsychotickej aktivite.

Farmakokinetika

Po perorálnom podávaní opakovaných dávok ziprasidónu spolu s jedlom sa vrcholové sérové koncentrácie objavujú po 6 - 8 hodinách. Ziprasidón vykazuje u nasýtených jedincov lineárnu kinetiku v rozsahu terapeutickej dávky 40 - 80 mg 2-krát denne, absolútna biologická dostupnosť dávky 20 mg je 60 %. Ak je podávaný nalačno, je absorpcia ziprasidónu znížená o 50 %. Dávkovanie 2-krát denne vedie zvyčajne k dosiahnutiu ustáleného stavu v priebehu troch dní. V ustálenom stave je stredný terminálny eliminačný polčas ziprasidónu približne 6,6 hodín po užití perorálnej dávky. Ziprasidón sa extenzívne viaže na plazmatické proteíny (viac ako 99 %) a zdá sa, že jeho väzba je nezávislá od koncentrácie.
Pri intramuskulárnom podaní je biologická dostupnosť 100 %. Vrchol koncentrácie v sére sa objavuje 30 až 60 minút po aplikácii. Koncentrácia stúpa s dávkou. Priemerný eliminačný polčas je pri intramuskulárnom podaní tretí deň podávania 8 až 10 hodín. Pri intravenóznom podaní je priemerný polčas 6 hodín. Po perorálnom užití je ziprasidón extenzívne metabolizovaný a len veľmi malé množstvo je vylučované močom v nezmenenej forme. Približne 20 % z podanej dávky je vylučovaných močom a asi 66 % je vylučovaných stolicou. Hlavné metabolity sú benzisothiazol piperazín (BITP) sulfoxid, BITP sulfón, ziprasidón sulfoxid a S-metyl-dihydroziprasidón. CYP3A4 je najdôležitejším cytochrómom P-450, katalyzujúcim oxidatívny metabolizmus ziprasidónu. Porucha funkcie obličiek neovplyvňuje významne farmakokinetiku ziprasidónu.

Klinické štúdie

Účinnosť ziprasidónu v liečbe pozitívnych a negatívnych príznakov schizofrénie bola preukázaná v klinických štúdiách kontrolovaných placebom či aktívnym komparátorom.
V placebom kontrolovanej klinickej štúdii trvajúcej 52 týždňov u chronických hospitalizovaných pacientov bola preukázaná účinnosť ziprasidónu v prevencii relapsu schizofrénie. Ziprasidón preukázal naviac v priebehu tejto štúdie pokračujúce zlepšenie primárne negatívnych symptómov a takisto psychologických, spoločen- ských a pracovných funkcií u hospitalizovaných pacientov.
Analýza účinku ziprasidónu u pacientov s akútnou schizofréniou s klinicky významnými depresívnymi príznakmi, definovanými ako MADRS ? 14 (depresívna škála podľa Montgomeryho a Asbergovej) ukázala štatisticky významné zlepšenie v skóre MADRS oproti placebu u pacientov užívajúcich 60 a 80 mg ziprasidónu 2-krát denne.
Štúdia, ktorá sa zaoberala porovnávaním ziprasidónu a olanzapínu u pacientov s akútnym relapsom schizofrénie, preukázala obdobnú účinnosť obidvoch liečiv, ale v ovplyvnení hmotnosti a metabolických parametrov bol výhodnejší ziprasidón.1
Čo sa týka bezpečnosti ziprasidónu, v spomínanej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá trvala 52 týždňov, bola frekvencia prerušenia liečby pre nežiaduce účinky u pacientov liečených ziprasidónom aj placebom obdobná. V dvojito slepých, porovnávajúcich klinických štúdiách bol výsledok na stupnici pohybových porúch (Movement Disorder Burden Scale), čo je súhrnné meradlo extrapyramídových symptómov, štatisticky významne priaznivejší pre ziprasidón oproti haloperidolu a risperidonu. Čo sa týka predĺženia intervalu QTc, porovnanie atypických antipsychotík a ziprasidónu ukázalo, že u týchto liečiv je ovplyvnenie QTc minimálne a nie je v tomto smere dôvod na obavy týkajúce sa metabolických interakcií liečiv.2 Incidencia váhového prírastku, považovaného za nežiaduci účinok, bola v placebom kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich 4 a 6 týždňov nízka, zmeny boli obdobné u pacientov liečených ziprasidónom a u pacientov užívajúcich placebo (v obidvoch skupinách 0,4 %). Oproti klozapínu a olanzapínu je nárast hmotnosti výrazne nižší3 a na rozdiel od olanzapínu nie je liečba sprevádzaná poruchami metabolizmu glycidov.4 Počet prípadov prerušenia liečby pre nežiaduce účinky bol porovnateľný s placebom.5

Indikácie

Zeldox v perorálnych formách je indikovaný na liečbu schizofrénie, na udržanie klinického zlepšenia a prevenciu relapsu pri pokračovacej terapii.
Zeldox vo forme pre intramuskulárnu aplikáciu je indikovaný k rýchlej kontrole agitácie u pacientov so schizofréniou, pokiaľ nie je vhodná perorálna liečba, a to maximálne po dobu troch po sebe nasledujúcich dní.

Nežiaduce účinky, kontraindikácie, interakcie

Ziprasidón je všeobecne dobre znášaný, výskyt nežiaducich účinkov je veľmi nízky (napr. vzácne sa vyskytujú asténia, nauzea, somnolencia, respiračné poruchy, extrapyramídový syndróm). Kŕče sa objavili u menej ako 1 % pacientov liečených ziprasidónom. Predĺženie intervalu QTc nad 500 ms sa vyskytlo u 0,06 % pacientov. Bradykardia a elektrolytová nerovnováha liekmi predlžujúcimi interval QT môžu zvýšiť riziko výskytu tejto arytmie, preto by sa ziprasidón u pacientov s týmito rizikovými faktormi mal podávať uvážlivo. Kontraindikáciou ziprasidónu je známa precitlivenosť na účinnú látku alebo akúkoľvek pomocnú látku prípravku, známe predĺženie intervalu QT, vrátane syndrómu dlhého QT, akútny infarkt myokardu, nekompenzované srdcové zlyhanie, srdcové arytmie liečené antiarytmikami I. a III. triedy. Vzhľadom na primárne účinky ziprasidónu na CNS je nevyhnutná opatrnosť pri užívaní v kombinácii s inými liekmi s účinkom na centrálnu nervovú sústavu, vrátane alkoholu, a s liekmi účinkujúcimi na dopaminergné a serotoninergné receptory.

Dávkovanie a spôsob aplikácie

Na perorálne užívanie sú k dispozícii kapsuly Zeldox 20 mg, 40 mg, 60 mg a 80 mg. U dospelých od 18 rokov je odporúčaná dávka 40 mg 2-krát denne pri jedle. Denná dávka môže byť postupne zvýšená podľa individuálneho klinického stavu až na 80 mg 2-krát denne. Maximálnu odporúčanú dávku 80 mg 2-krát denne je možné v individuálnych prípadoch podávať už od tretieho dňa liečby.
Na intramuskulárnu aplikáciu je k dispozícii Zeldox 20 mg/ml (prášok a rozpúšťadlo na prípravu injekčného roztoku). Odporúčanú dávku 10 mg je možné podľa potreby zvýšiť až na 40 mg/deň. Dávky 10 mg sa môžu podávať po 2 hodinách opakovane. U niektorých pacientov je potrebné podať iniciálnu dávku 20 mg a po 4 hodinách 10 mg.

Literatúra
1. Simpson G, et al. Ziprasidón vs olanzapine in schizofrenia. Annual meeting of the American Psychiatric Association, New Orleans, May 5-10, 2001.
2. Keck P Jr, et al. Ziprasidón 40 and 120 mg/day in acute exacerbation of schizofrenia an schizoaffective disorder: a 4-week placebo controlled trial. Psychopharmacology 1998;140:173-184.
3. Allison DB, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696.
4. Glick ID, et al. Insulin resistance in olanzapine- and ziprasidóne-treated patients: results of a double-blind controlled 6 week trial. Annual meeting of the American Psychiatric Association, New Orleans, May 5-10, 2001.
5. Daniel DG, et al. Ziprasidóne 80 mg/day and 160 mg/day in acute exacerbation of schizofrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 1999;2O491-505.

Poznámka: Štatút prípravku: liečivý prípravok, je viazaný na lekársky predpis. Úhrada z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: viď Vestník MZ SR. Profil prípravku bol spracovaný kolektívom autorov vedeným profesorom MUDr. Janom Švihovcom, DrSc., a profesorom MUDr. Pavlom Švecom, DrSc., s využitím odbornej literatúry a SPC podľa poslednej revízie.