20.5.2005 Je známo, že funkce endokrinního systému je v úzkém vztahu k řadě duševních poruch, a naopak. Zejména u nemocných trpících depresí byly opakovaně zjištěny změny v ose hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA) nebo změny osy hypothalamus-hypofýza-štítná žláza. Charakteristická je hypersekrece kortisolu (spojená s jeho nepříznivým vlivem na řadu orgánů a mozkových struktur), snížená odezva na podání dexamethasonu, snížené vylučování růstového hormonu a thyreotropinu (v odezvě na uvolňovací faktor pro thyreotropin) a dále zeslabená prolaktinová odezva na různé látky.
Opakovaně bývá deprese spojována s alterací funkce štítné žlázy, mimo jiné také proto, že jako účinná adjuvantní léčba depresí se ukazuje podávání trijodthyroninu. Hormony štítné žlázy mají vztah zejména k serotoninergní a noradrenalinergní neurotransmisi. Jejich exogenní aplikace např. zvyšuje uvolňování serotoninu v kortexu, a uvažuje se o tom, že mohou sloužit jako kotransmiter noradrenalinu. Dalším příkladem působení hormonů jsou změny nálady v poporodním období, kdy je zvýšené riziko vzniku nebo relapsu deprese. Někteří autoři věnují pozornost estrogenům a progesteronu, jiní thyreoidním hormonům nebo alteraci osy HPA v tomto období. Prozatím však je i na tomto poli situace otevřená. Moderní poznatky z oblasti psychoneuroimunologie dokládají souvislost řady duševních poruch se změnami v imunitním systému. Nálezy u depresivních nemocných nejsou konzistentní, převládá však názor, že při depresi dochází spíše k aktivaci imunitního systému než k jeho supresi. Mezi nové nálezy patří zjištění aberantní sekrece cytokinů (interleukinů: IL-1-beta, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-alfa), změny v receptorovém zastoupení (solubilní receptory IL-6, IL-2) a zvýšení koncentrace proteinů akutní fáze. Vliv exogenního přívodu cytokinů na psychický stav nemocných je pozorován při jejich terapeutickém užití, při němž se setkáváme se stavy velmi podobnými depresi - únavou, ztrátou energie, somnolencí apod. Zvýšené uvolňování cytokinů u depresivních nemocných je dáváno do souvislosti s hypoaktivitou glukokortikoidních receptorů imunitních buněk. Uvedené poznatky jsou pouze stručným výčtem bouřlivě se rozvíjejícího mezioborového odvětví.

Vztah deprese a diabetes mellitus

Řada provedených studií nám stále častěji připomíná, že depresivní porucha a její projevy tvoří významný rizikový faktor pro vznik DM 2. typu a není-li léčebně ovlivněna, urychluje nástup diabetických komplikací.
V současné době je prevalence diabetu v České republice odhadována na 6 - 7 % (700 000 jedinců) a u hospitalizovaných pacientů činí dokonce 25 - 30 %. Pro srovnání, v USA je prevalence udávána kolem 8 % a u populace starší 65 let 19 %, přičemž zde diabetes patří mezi šest hlavních příčin úmrtí.

Klíčový problém - diagnostika

Podobně jako v řadě jiných oborů, kde se setkává psychiatrie se somatickou medicínou, i do tohoto tématu se promítají problémy včasné a přesné diagnostiky duševních poruch. Ilustrativním příkladem jsou epidemiologické studie, kde se zvolená diagnostická kritéria a postupy významně promítnou v získaných výsledcích. K nejpřesnějším? nástrojům patří samozřejmě strukturované klinické rozhovory prováděné zkušeným psychiatrem. Takto stanovená diagnóza depresivní poruchy musí naplňovat kritéria Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize (MKN-10). Pomocnými vyšetřovacími nástroji se mohou stát stupnice, které jsou nemocným předkládány k vyplnění, nebo psychiatrické stupnice objektivního hodnocení pacientova stavu, ke kterým ale patří určitá dovednost vést řízený rozhovor za účelem získat potřebné informace. K moderním trendům, zejména po zjištění, jak vysoká je prevalence duševních poruch u tělesně nemocných, je snaha ze strany psychiatrů poskytovat lékařům somaticky zaměřených oborů takové nástroje, které by jim usnadnily často složitou diagnostiku komorbidity. Příkladem může být dotazník Prime MD, což je vcelku jednoduchý nástroj, který dokáže lékaře upozornit na problematické oblasti psychické kondice nemocného a neomezuje se pouze na depresivní symptomy, ale zahrnuje například i projevy úzkosti, poruchy příjmu potravy, somatizační a hypochondrickou poruchu. Je dostupný i ve velmi přehledné komputerizované verzi, která vyplněný dotazník okamžitě vyhodnocuje, čímž může mimo jiné lékaři ušetřit čas i ulehčit dilema, zda odeslat, či neodeslat pacienta ke specialistovi.
Při snaze zachytit prevalenci depresivní poruchy u diabetiků narážíme v provedených studiích na řadu metodologických problémů. Někteří autoři zkoumali nemocné trpící DM 1. typu, jiní 2. typu, nebo oba typy současně; v řadě z nich není zachycena tíže diabetu, přítomnost komplikací, míra kontroly glykémie nebo doba od nástupu onemocnění. Současně lze na těchto výsledcích demonstrovat rozdíl v záchytu depresivní poruchy dle tzv. sebeposuzovacích dotazníků a strukturovaných diagnostických rozhovorů (v jedné z čerstvých metaanalýz je tento rozdíl 31 % vs 11 %). Pozornost při zkoumání vztahu deprese a diabetu by měla být soustředěně věnována také socioekonomickým faktorům - zejména proto, že je známa významná souvislost socioekonomického strádání a zhoršeného zdravotního stavu nemocných. Jedinci trpící diabetem, u kterých bylo shledáno zvýšené riziko vzniku depresivních obtíží, dosahovali nižšího vzdělání, byli svobodní, měli horší sociální podmínky a také četnou zkušenost s chronickými, nepříznivými a stresovými životními okolnostmi. A nezapomeňme, že ženy trpící DM jsou vystaveny psychickému stresu dvakrát častěji než muži.

Vliv přítomnosti depresivní poruchy na průběh diabetu

Jak již bylo uvedeno, základní skutečností je, že nemocní trpící psychickými poruchami jsou ve zvýšeném riziku vzniku DM, obzvláště 2. typu. Nepochybný vliv má také jejich malá fyzická aktivita a často přítomná obezita. Charakteristické pro depresivní poruchu je, že i po vyloučení všech přidružených faktorů (pohlaví, věk, socioekonomické podmínky, dostupnost lékařských služeb apod.) zůstává deprese významným nezávislým rizikovým faktorem. Po stanovení diagnózy DM je vyšší míra výskytu depresivních symptomů spojena nejen s poklesem adherence k léčbě, včetně řádného užívání perorálních antidiabetik, ale také s vyššími náklady na terapii a vyšším využíváním lékařské péče. Jinými slovy, nemocní trpící DM a současně depresivní poruchou vykazují při sledování horší úroveň kontroly glykémie a také vyšší míru výskytu diabetických komplikací (retinopatie, nefropatie, neuropatie, sexuálních dysfunkcí nebo makrovaskulárních komplikací) než nemocní se stejnou diagnózou, kteří depresí netrpí. Zda je depresivní porucha také jedním z hlavních rizikových faktorů vyšší morbidity a mortality, je stále otázkou, na kterou hledáme odpověď.

Riziko vzniku deprese u nemocných diabetem

Dopad DM na duševní zdraví je rovněž velmi intenzivně zkoumán a k překvapivým závěrům docházejí některé metaanalýzy, které hovoří o tom, že existují pozitivní korelace mezi koncentracemi glykosylovaného hemoglobinu a závažností depresivní symptomatiky. Vyšší prevalence deprese je nacházena také u nemocných, u kterých se již vyvinuly komplikace diabetu (např. neuropatie). Bohužel, jen velmi okrajově je věnována pozornost tomu, jak se stabilizace glykémie odrazí v kolísání afektivity. Většinou se hovoří nejen o zlepšení kvality života, ale také o snížení míry anxiety a depresivních symptomů.

Předpokládané biologické příčiny vzájemných vztahů deprese a diabetu

Je nepochybné, že depresivní porucha je provázena řadou významných patofyziologických změn, které zvyšují vulnerabilitu depresivních jedinců k DM 1. i 2. typu a současně zvyšují riziko vzniku komplikací u těchto nemocných. Mechanismy, které stojí za tímto jevem, nejsou zcela jednoznačně prozkoumány, ale nepochybně se budou odvíjet od abnormalit ve významných metabolických procesech, jako je zvýšená sekrece regulačních hormonů, alterace glukózového transportu (ovlivnění glukózových transportérů) a zvýšení imunitní zánětlivé odpovědi.
Samotná stresová reakce na psychosociální události zahrnuje změny koncentrací řady působků (katecholaminů, glukokortikoidů, růstového hormonu a glukagonu), které působí proti hypoglykemizujícímu účinku inzulinu tím, že zvyšují koncentraci glukózy v plazmě. Noradrenalin a glukagon vyvolávají rychlé zvýšení koncentrace glukózy při odpovědi na stresovou událost a v kombinaci s působením kortisolu a růstového hormonu prodlužují zvýšení koncentrace glukózy na desítky minut. Stresem indukované zvýšení glykémie se tak odvíjí od řady mechanismů vlivem glukokortikoidů, které synergickým působením s dalšími regulačními hormony stimulují glykogenolýzu, glukoneogenezi, lipolýzu, vyvolávají inhibici periferního glukózového transportu a utilizaci glukózy tkáněmi. Možná právě z výše uvedených nálezů vyplývá, proč patří depresivní nemocní k té skupině jedinců, která vykazuje známky inzulinové rezistence v průběhu různě strukturovaných tolerančních testů. Je však až s podivem, jak malé procento literatury se věnuje tomuto tématu u vcelku jinak dobře prozkoumané populace depresivních nemocných.
Glukóza je životně nepostradatelný substrát pro funkci savčích buněk, a proto je její vstup do buněk zesilován aktivním glukózovým transportem pomocí transportérů. Spotřeba glukózy je také indikátorem neuronální aktivity a tato skutečnost je využívána při moderních zobrazovacích metodách. Ačkoliv klinická odpověď na léčbu antidepresivy bývá provázena zvýšením metabolismu určitých oblastí mozku (cingulum, prefrontální kortex, bazální ganglia), je souvislost se změnami v periferii dosud nejasná.
Jiný pohled skýtá sledování neuroimunologických parametrů. Zvýšená prozánětlivá reaktivita imutního systému je u depresivních nemocných spojena s alteracemi v sekreci cytokinů, které také mohou být klíčem k vysvětlení vztahů mezi depresí a diabetem. Oblast zkoumání je soustředěna zejména na prozánětlivý interleukin IL-6 a tumory nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa). Vliv cytokinů na neurony a glii je intenzivně zkoumán také pro jejich behaviorální působení (indukují únavu, nechutenství, anhedonii, snižují psychomotorickou aktivitu), jak již bylo uvedeno. IL-6 je nacházen ve zvýšené míře u nemocných trpících depresí. U pacientů s DM jsou zvýšené rovněž prozánětlivě působící faktory. Předpokládá se, že jsou produkovány tukovou tkání a ve vyšším věku také v monocytech a makrofázích. Zvýšená exprese TNF-alfa může u obézních jedinců v tukové tkáni a svalech interagovat nejen s působením inzulinu, ale může vytvářet i zvýšenou citlivost k depresivní poruše.

Terapie deprese u diabetes mellitus

Ačkoliv je prevalence deprese u nemocných trpících DM nezanedbatelná, bylo dosud provedeno jen málo kontrolovaných studií mapujících účinnost léčby deprese u těchto pacientů. Studie ojediněle zkoumaly i možnost užití psychoterapie, avšak převažuje sledování psychofarmakologických intervencí. Z psychoterapeutických postupů byla použita kognitivně-behaviorální psychoterapie ve spojení s edukačními programy.
V řadě provedených studií bylo vysledováno nejen očekávané zmírnění depresivních obtíží, ale do určité míry také příznivé ovlivnění některých markerů DM (glykemický profil, počet měření glykémie provedených pacientem, glykosylovaný hemoglobin), což je dáváno mimo jiné do souvislosti se zvýšením adherence k léčbě a zlepšením spolupráce.
Již od šedesátých let je známo, že inhibitory monoaminooxidázy dokážou snížit koncentraci glukózy patrně extrahepatálním zvýšením vychytávání glukózy. Tyto preparáty již nemáme k dispozici. Tricyklická antidepresiva jsou účinná v léčbě deprese, avšak k jejich nežádoucím účinkům patří zvyšování tělesné hmotnosti, indukce posturální hypotenze a proarytmogenní působení, takže jsou považována za kardiotoxická a obzvláště u nemocných s kardiovaskulárními chorobami jsou kontraindikovaná. Je však třeba uvést, že se může uplatnit jejich analgetický účinek např. při léčbě bolestivých neuropatií. Je nezbytné zvážit rizika a výhody takové terapie.
Ke slovu se tak dostává celá skupina antidepresiv typu inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin), ale také zástupci z dalších skupin (bupropion, milnacipran, mirtazapin, moclobemid, tianeptin, trazodon, venlafaxin).
U nemocných s mírnějšími formami depresí či dysforií lze uvažovat i o použití inhibitoru zpětného vychytávání monoaminů - třezalky tečkované (hyperium perforatum). Jak již bylo řečeno, v tuto chvíli jsme stále ještě v období získávání zkušeností s podáváním řady antidepresiv u specifických skupin nemocných, a je proto nezbytné vycházet z farmakologického profilu jednotlivých přípravků a respektovat kontraindikace a kritické momenty jejich použití.
Vždy je třeba mít na paměti zejména možnost ovlivnění cytochromoxidázového systému P-450 (CYP450). Je nezbytné např. vědět, že třezalka tečkovaná silně indukuje izoenzym CYP 450 3A4 a snižuje tak sérové koncentrace substrátu tohoto enzymu. Naopak inhibicí izoenzymu 3A4 mohou některé látky (fluoxetin, fluvoxamin) ovlivnit metabolismus perorálních antidiabetik (pioglitazon, repaglinid, nateglinid) a vyvolat tak hypoglykemické stavy. Podobně inhibice CYP 2D9, kterou vyvolává fluoxetin, fluvoxamin nebo sertralin, může ovlivnit metabolismus tolbutamidu nebo glimepiridu.
Při volbě novějších antidepresiv je třeba zohlednit jejich schopnost indukovat zvýšení tělesné hmotnosti (mirtazapin), a samozřejmě také, podobně jako u SSRI, jejich farmakologické vlastnosti.
Závěrem je nutné připustit, že ne všechny mechanismy účinku antidepresiv jsou zcela známy. Dnes se hovoří o možném ovlivnění senzitivity k inzulinu, aktivity glykogensyntásy ve svalové tkáni, přímém účinku na transport glukózy, ale také o zlepšení spolupráce při tvorbě jídelníčku. O čem bude třeba v budoucnosti diskutovat, je léčba kombinací psychofarmak a psychoterapie (buď simultánně, nebo sekvenčně poskytované), která prozatím vykazuje nejvyšší účinek.

Literatura u autora.