Rivastigmin je nepřímo parasympatomimeticky působící látka, jež byla vyvinuta farmaceutickou společností Novartis. Do běžné klinické praxe vstoupil již v roce 1997, a to jako substance určená k léčbě demence Alzheimerova typu. Od roku 2006 je rovněž indikován pro léčbu mírných až středně těžkých demencí u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

Charakteristika

Rivastigmin tartrát je plně reverzibilně působící inhibitor enzymu cholinesterázy se schopností inhibovat obě její varianty, a sice butyrylcholinesterázu (BChE) a acetylcholinesterázu (AChE). Jeho sumární vzorec je C14H22N2O2 a molekulová hmotnost 250,337 g/mol. Ve své čisté podobě má charakter bělavého až bílého prášku, jenž se poměrně snadno rozpouští ve vodě, méně pak v ethanolu či acetonitrilu a velmi omezeně v ethylacetátu.

Mechanismus účinku

Rivastigmin blokuje acetylcholinesterázu G1 (izoforma přítomná ve vyšším množství v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou) poněkud méně než např. physostigmin, avšak jeho účinek je mnohem specifičtější pro mozkovou tkáň (hippocampus či mozková kůra) než např. pro srdce či příčně pruhované kosterní svalstvo. Toto tvrzení je založeno mimo jiné i na pozorování zdravých dobrovolníků, u kterých bylo podání rivastigminu v dávce 3 mg spojeno s výrazným poklesem aktivity AChE v mozkomíšním moku v porovnání s placebem. Přítomná butyrylcholinesteráza byla rovněž inhibována, avšak nikoliv tak intenzivně, jako tomu bylo v případě AChE. Podobně byl pozorován pokles aktivity BChE v periferní krvi, avšak tento účinek byl autory studie hodnocen jako klinicky nevýznamný.

Farmakodynamika

Účinky rivastigminu jsou využívány zejména při léčbě demence, vedle toho je však vhodné upozornit i na jeho schopnost ovlivnit proces učení či spánek. V preklinických experimentech vedlo jeho podávání ke zlepšení prostorové paměti u potkanů ve vodním bludišti. Neméně zajímavé výsledky se týkají i usnadnění nástupu REM-
-fáze spánku u lidí – v porovnání s placebem vedlo podávání rivastigminu v dávkách 1, 1,3 či 2 mg k signifikantnímu zvýšení počtu REM-fází, podobně v jiné studii vedla dávka 1 mg k významnému zlepšení kvality spánku a k prodloužení jeho celkového trvání.

Farmakokinetika

Po perorálním podání je rivastigmin rychle vstřebáván (současná konzumace stravy zpomaluje absorpci přibližně o 30 %) – biologická dostupnost je udávána v rozpětí 36 % po podání 3 mg a 71,7 % při aplikaci dávky dvojnásobné. Na bílkoviny plazmy se váže z přibližně 40 % a distribuován je – díky své schopnosti snadno prostupovat skrze hematoencefalickou bariéru – především do oblasti centrálního nervového systému. Již v rámci efektu prvního průchodu játry je intenzivně metabolizován na dekarbamoylovaný metabolit NAP 226-90 (při aplikaci rivastigminu v náplasťové formě je jeho detekovatelné množství v plazmě v porovnání s aplikací per os výrazně nižší), který je záhy možné detekovat v mozkomíšním moku (maximálních koncentrací je zde dosaženo již za 1,4–3,8 hodin). Rivastigmin je vylučován především ledvinami (více než z 90 %) s biologickým poločasem 1,4–1,7 hodiny; u náplasťové formy pak 3–3,5 hodiny.

Klinické zkušenosti

Účinnost rivastigminu byla předmětem sledování řady klinických studií u pacientů stižených Alzheimerovou chorobou. K nejdůležitějším se přitom řadí studie II. a III. fáze klinického sledování (n = 2 126), ze kterých je zřejmý výrazný příznivý vliv rivastigminu v dávkách 6–12 mg/den v porovnání s placebem ve vztahu ke kognitivním funkcím či celkovému stavu nemocného. Ve významně vyšší míře byla aplikace rivastigminu spojena se zachováním schopnosti provádět do té doby běžně vykonávané denní aktivity. Autoři prací současně poukazují na vyšší prospěch z léčby u pacientů ve věku nad 75 let, u nekuřáků a rovněž u těch, kteří měli na počátku léčby nižší hodnotu BMI či vyšší skóre ADAS (Alzheimer’s Disease Assessment Score). Bohužel se však ve čtyřleté studii InDDEx, provedené v roce 2007, nepodařilo prokázat příznivé účinky rivastigminu v oddálení rozvoje Alzheimerovy choroby na podkladě přítomného mírného kognitivního deficitu.

S přihlédnutím ke známé skutečnosti, že Parkinsonova choroba je přibližně ve 40 % případů spojena se současným výskytem demence, jsou jistě neméně zajímavé i výsledky prací zabývajících se účinností rivastigminu právě u těchto nemocných. V placebem kontrolované studii vedlo pravidelné podávání rivastigminu v dávkách 3–12 mg/den po 24 týdnů k významnému zlepšení podle stupnice ADAS, avšak oproti placebu byl popisován vyšší výskyt případů nausey, zvracení či tremoru, což jsou však obecně nejčastější nežádoucí účinky spojené s užíváním rivastigminu. Přesto však celkový prospěch převážil nad potenciálními nežádoucími účinky, a to i v další klinických studiích. V jedné z nich je např. rovněž poukazováno na snížení četnosti současně se vyskytujících zrakových i jiných halucinací.

Za pozornost jistě rovněž stojí účinnost rivastigminu u demence s Lewyho tělísky, zmiňovaná v několika studiích.

V České republice je rivastigmin registrován firmou Novartis v přípravcích Exelon a Prometax, a sice ve formě kapslí, perorálního roztoku či náplastí (dle AISLP 2008.1).

Literatura

1. Spencer CM, Noble S. Rivastigmine. A review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs Aging 1998;13:391–411.

2. Kennedy JS, Polinsky RJ, Johnson B, et al. Preferential cerebrospinal fluid acetylcholinesterase inhibition by rivastigmine in humans. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:513–521.

3. Weinstock M, Razin M, Chorev M, Enz A. Pharmacological evaluation of phenyl-carbamates as CNS-selective acetylcholinesterase inhibitors. J Neural Transm 1994; 43(Suppl):219–225.

4. Hossain M, Jhee SS, Shiovitz T, et al. Estimation of the absolute bioavailability of rivastigmine in patients with mild to moderate dementia of the Alzheimer’s type. Clin Pharmacokinet 2002;41:225–234.

5. Feldman HH, Ferris S, Winblad B, et al. Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer’s disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. Lancet Neurol 2007;6:501–512.

Další literatura u autora