Klasické dělení analgetik podle mechanismu účinku na neopioidní a opioidní odpovídá podle tradičního názoru rozdělení na periferní a centrální resp. slabá a silná analgetika. Podle současných poznatků je však analgetický účinek neopioidních analgetik zprostředkován také v CNS a účinek opioidů na periferii. Z hlediska účinnosti je třeba hodnotit jednotlivé bolestivé nosologické jednotky odděleně. V případě nociceptivní zánětlivé bolesti patří neopioidní analgetika, a především nesteroidní antirevmatika, mezi nejsilnější analgetika, jejichž účinnost je vyšší než u slabých opioidů (např. codein, tramadol) a srovnatelná se silnými opioidy (morfin, fentanyl, oxykodon), zejména v léčbě akutní bolesti.

Výběr analgetika

Výběr analgetika se řídí v zásadě podle intenzity bolesti. Je třeba si uvědomit, že intenzita bolesti je vždy subjektivní, a proto doposud selhávají pokusy o nalezení objektivních ukazatelů bolesti. Nejpoužívanějším způsobem zjišťování intenzity bolesti je vizuální analogová škála (VAS), kdy pacient označí intenzitu bolesti na úsečce a hodnota se odečte na měřítku od 0 (žádná bolest) do 100 mm (nejhorší představitelná bolest). Tato metoda je přínosem především při monitorování účinnosti analgetické léčby - nelze jednoduše srovnávat mezi jednotlivými pacienty, ale vždy je třeba použít změnu hodnoty VAS. Alternativou je numerická škála bolesti, která pacientovi nabízí 10 stupňů bolesti, analogicky k VAS.

Mechanismus účinku neopioidních analgetik

Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové (ASA) byl rozpoznán začátkem 70. let 20. století sirem J. Vanem, který za tento objev později obdržel Nobelovu cenu. Až do 90. let se soudilo, že cyklooxygenáza je v různých tkáních přítomna v rozdílných, přitom však konstantních koncentracích a že regulačním prvkem zánětlivé odpovědi je nabídka prekursoru prostaglandinů kyseliny arachidonové. V roce 1991 ale došlo nezávisle v několika laboratořích k objevu odlišné izoformy cyklooxygenázy, cyklooxygenázy 2 (COX-2), která se od cyklooxygenázy 1 (COX-1) liší primární sekvencí aminokyselin, terciární strukturou, lokalizací a úlohou ve fyziologických a patofyziologických procesech. Bylo zjištěno, že COX-1 je produkována konstitutivně ve většině tkání, především pak v trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má organoprotektivní vlastnosti. Naproti tomu COX-2 je indukovatelným enzymem, jehož produkce prudce vzrůstá při poškození organismu (zánět, bolest) pod vlivem prozánětlivých mediátorů (bakteriální lipopolysacharid, interleukiny IL-1, IL-2, faktor nekrotizující tumory - TNF-a).

Preferenční nesteroidní antirevmatika

Preferenční nesteroidní antirevmatika (NSA) poskytují výhody oproti klasickým neselektivním NSA. V klinických studiích jsou lépe snášena, s některými z nich byly provedeny také endoskopické studie potvrzující lepší gastrointestinální snášenlivost. Méně významně ovlivňují také hemokoagulaci, a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková. Základním rozdílem oproti selektivním (specifickým) NSA (coxibům) je, že ve vyšších dávkách klinicky významně inhibují také aktivitu COX-1.
Základními představiteli této skupiny jsou nimesulid a meloxicam, mezi nimiž nacházíme především farmakokinetické rozdíly. Nimesulid má rychlejší nástup účinku, meloxicam má zase delší biologický poločas. Nimesulid má širší spektrum indikací, je možné jej používat také v terapii akutních bolestí. Pro tuto indikaci má nimesulid oproti meloxicamu rychlejší nástup účinku (30 proti 90 minutám). V nedávné době bylo diskutováno o vlivu nimesulidu na jaterní funkce. Několik velkých studií ukázalo, že riziko hepatotoxicity po NSA je velmi nízké (1 : 100 000 receptů) a nimesulid nemá vyšší riziko oproti ostatním NSA.

Nimesulid

Nimesulid je po perorální aplikaci velmi dobře a rychle vstřebáván, nástup analgetického účinku je pozorován do 30 minut. Nástup účinku může být urychlen použitím nimesulidu ve formě suspenze. Z toho důvodu je vhodný také pro léčbu akutních bolestí.
Jeho výhodou je široké spektrum indikací, od dlouhodobé léčby revmatických chorob (osteoartróza, pariartropatie) až po léčbu běžných akutních bolestí. S nimesulidem byl také proveden dostatečný počet klinických studií, které potvrzují jeho analgetický účinek srovnatelný s ostatními NSA. Má rovněž silný účinek antipyretický.
Zásadní výhodou však je jeho lepší gastrointestinální snášenlivost, která byla potvrzena v klinických, postmarketingových i endoskopických studiích. Oproti klasickým NSA je také bezpečnější alternativou v kombinaci s warfarinem a u pacientů s astmatem indukovaným ASA. Přes určité pochybnosti o vlivu nimesulidu na jaterní funkce je výskyt této komplikace léčby velmi vzácný a srovnatelný s ostatními NSA.
Nimesulid je proto indikován jak k terapii revmatických chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léčbě běžných akutních bolestí (bolesti hlavy, zubů, muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorhey). V dávkách 200 - 400 mg denně se ukázal být účinným i v terapii psoriatické artritidy.
Výhodou COX-2-preferenčních NSA je především lepší gastrointestinální snášenlivost. Dnes je standardní metodou určování vlivu léčiv na trávicí ústrojí endoskopické vyšetření. Gastrointestinální bezpečnost nimesulidu byla při endoskopii vyšší než v případě naproxenu a kyseliny acetylsalicylové ve dvou klinických studií u zdravých dobrovolníků. V první studii (14 dnů) bylo po nimesulidu (2 x 100 mg) pozorováno významně méně žaludečních a duodenálních lézí než po naproxenu (2 x 500 mg). Navíc naproxen potlačil produkci tromboxanu o 98 %, zatímco nimesulid na ni neměl žádný vliv. Ve druhé endoskopické studii byl po nimesulidu (100 mg) pozorován asi o 50 % nižší výskyt žaludečních lézí než po ASA (500 mg).

Klinické využití nimesulidu v léčbě chronické bolesti

Nemocní trpící chronickou bolestí nenádorového původu mají velmi často ke svému bolestivému stavu jedno a více doprovodných onemocnění. Navíc vzhledem ke dlouho trvající bolesti a dlouhodobému užívání různých analgetik ne vždy správným způsobem trpí tito nemocní často gastropatií, nesnášenlivostí léků, nebo užívají antikoagulancia, kortikosteroidy apod. Tato situace velmi zužuje farmakologické analgetické spektrum. Nimesulid patří mezi NSA, a to s výhodnými vlastnostmi oproti klasickým NSA díky svému preferenčnímu působení na COX-2. Bolesti, jejichž původ je v muskuloskeletální oblasti, jsou mnohem lépe ovlivnitelné neopioidními analgetiky, která zasahují v místě vzniku bolesti. Proto jsou vždy metodou první volby u onemocnění zad, kloubů, kostí, ale také u primárních bolestí hlavy. Nimesulid volíme u chronických bolestí tam, kde jsou špatně snášena klasická NSA, nebo je v anamnéze onemocnění žaludku, ale dlouhodobě bez klinických projevů, a také u nemocných ve vyšších věkových kategoriích, u nichž paracetamol, který je indikovaný na prvním místě, nemá očekávaný analgetický účinek. Pro chronické bolesti je vhodné podávání v pravidelných časových intervalech, tedy u nimesulidu dvakrát denně. Osvědčil se i v dlouhodobém podávání, i když NSA obecně by se neměla podávat příliš dlouhou dobu. Další indikační oblastí u chronických bolestí muskuloskeletálního původu je tzv. rescue medication, pomocná nebo záchranná medikace - tedy analgetikum vhodné pro bolest, která se objeví náhle, při jinak dobře nastavené např. opioidní terapii (slabými nebo silnými opioidy). Rychlý nástup účinku rozpustné formy nimesulidu je výhodné využít všude tam, kde je nutný rychlý nástup analgetického účinku. U chronických bolestí je to např. u migrenózního záchvatu, nebo i u tenzních bolestí hlavy. Při nádorové bolesti volíme nimesulid tam, kde jsou bolesti z kostních metastáz a běžná NSA mají relativní kontraindikaci nebo je nemocný nesnáší. U onkologických pacientů je nutná zvláště pečlivá volba farmakoterapie s ohledem na vyčerpané rezervy z důvodu progrese onemocnění nebo poškození způsobeného chemoterapií. Compliance k lékům bývá velmi snížená, ale nimesulid tito pacienti snášejí velmi dobře a výhodná je i jeho 12hodinová účinnost. Nimesulid jako představitel preferenčních NSA tvoří bezpečnější, farmakologicky výhodný přechod mezi klasickými a selektivními nesteroidními antirevmatiky, která jsou pro široké použití stále nedostupná. Navíc nimesulid podporuje fyziologický metabolismus chrupavky, a proto je vhodný pro léčbu bolesti a zánětu kloubů.

Literatura

Bianchi M, Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: studies in rats and humans. Int J Clin Pract.Suppl 2002;11-19.
Tavares IA, Bishai PM, Bennett A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases. Arzneimittelforschung. 1995;45:1093-1095.
Facchinetti F, Piccinini F, Sgarbi L, Renzetti D, Volpe A. Nimesulide in the treatment of primary dysmeno rrhea: A double-blind study versus diclofenac. Drugs of Today 2001;37:39-45.
Aho M. Nimesulide versus ibuprofen for postoperative tonsillectomy pain. Clin Drug Invest 2003;23:651-660.
Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2000;25:1579-1585.
Conforti A, Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001;24:1081-1090.