Migréna je v současnosti považována za geneticky podmíněnou zvýšenou senzitivitu center v oblasti mozkového kmene. Záchvat bolesti hlavy s doprovodnými příznaky může být u disponovaných jedinců vyvolán nejrůznějšími faktory vnějšího či vnitřního prostředí. Hypersenzitivní centrum v mozkovém kmeni po podráždění aktivuje (prostřednictvím trigeminu) nervová zakončení ve stěně mozkových arterií. Následuje uvolnění mediátorů, které způsobí rozšíření arteriální stěny a zpětné podráždění vláken trigeminu, jež zprostředkují signál o bolesti mozkovému kmeni, podkorovým a korovým centrům. Klíčovou roli při rozvoji záchvatu migrény hraje serotonin (5-hydroxytriptamin, 5-HT) a další mediátory, např. substance P.

V léčbě migrény rozlišujeme terapii preventivní a léčbu akutního záchvatu. V prevenci se uplatňují např. beta-blokátory, antiepileptika a další skupiny léčiv.
Léčba akutního záchvatu je nutná i při zavedené preventivní léčbě. U lehčích záchvatů se používají léčiva ze skupiny analgetik-antipyretik, při středně těžkém průběhu lze užít např. nesteroidní antirevmatika či kombinovaná vícesložková analgetika. U pacientů se silnými záchvaty se uplatňují léčiva ze skupiny tzv. specifických antimigrenik. Do této skupiny řadíme ergotová léčiva a triptany. Vysoká účinnost triptanů u záchvatu migrény je dána především přímým působením na receptory rozhodující pro rozvoj migrenózního záchvatu - triptany jsou agonisté serotoninových receptorů typu 1B a 1D. Obsazením těchto receptorů dochází k přerušení kaskády změn, které vedou ke vzniku příznaků migrény. Historicky prvním triptanem na trhu byl sumatriptan. Při vývoji dalších triptanů je hlavním cílem zdokonalení a prodloužení účinku a zvýšení bezpečnosti. Významným zástupcem této nové generace triptanů je naratriptan (Naramigtm, Laboratoires Fournier ve spolupráci s GlaxoSmithKline), který byl uveden na trh v roce 1997 a vyznačuje se postupně nastupujícím, dlouhodobým účinkem a minimem nežádoucích účinků.

Charakteristika

Naratriptan je selektivní agonista serotoninových receptorů 5-HT1B/1D. Receptory 5-HT1B se vyskytují převážně v intrakraniálních (mozkových a durálních) cévách. Jedním z mechanismů působení naratriptanu je vazba na tyto receptory s následnou kontrakcí intrakraniálních cév, jejichž dilatace a edém přispívají ke vzniku migrény. (Receptory 5-HT1B se podílejí přibližně z 20 % i na vazokonstrikci koronárních arterií, proto je léčba agonisty těchto receptorů u pacientů s ischemickou chorobou srdeční kontraindikována; u jedinců s fyziologickým koronárním řečištěm tato mírná vazokonstrikce nehraje významnější roli.) Naratriptan má jen malý nebo nemá vůbec žádný vliv na některé další subtypy receptorů 5-HT, což je důvodem nízkého výskytu nežádoucích účinků tohoto léčiva.
Dalším mechanismem působení naratriptanu je periferní neuronální inhibice s následným potlačením neurogenního zánětu a blokády extravazace substance P, významného mediátoru, který je součástí etiopatogenetického řetězce migrény. Naratriptan dále inhibuje aktivitu trojklaného nervu tím, že blokuje trigemino-cervikální přenos, důležitý spouštěč migrenózního záchvatu.
Naratriptan tedy působí proti rozvoji migrenózního záchvatu několika mechanismy. Kromě vysoké účinnosti se naratriptan vyznačuje nízkým výskytem nežádoucích účinků, dobrou biologickou dostupností a významným průnikem přes hematoencefalickou bariéru.

Farmakokinetika

Po perorálním podání se naratriptan rychle vstřebává, plazmatická koncentrace dosahuje maxima po dvou až třech hodinách. Biologická dostupnost po perorálním podání je vysoká, a to bez rozdílů v účinnosti a snášenlivosti léčiva mezi muži a ženami. Proto není zapotřebí upravovat dávku v závislosti na pohlaví. Vazba na bílkoviny je malá (přibližně 29 %). Eliminační poločas naratriptanu je dlouhý, přibližně 6 hodin, což přispívá k jeho dlouhodobému účinku. Naratriptan se vylučuje převážně močí, přičemž 50 % dávky se vylučuje v nezměněné formě a 30 % ve formě inaktivních metabolitů. Naratriptan se metabolizuje působením širokého spektra izoenzymů cytochromu P 450; tento jev je příčinou nízkého výskytu interakcí naratriptanu s jinými léčivy.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost naratriptanu v léčbě migrény byly ověřovány v řadě randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií, které vesměs potvrdily dobrou účinnost a vysokou bezpečnost léčiva.1,2 V dalších studiích byl naratriptan porovnáván s jinými léčivy užívanými v terapii migrenózního záchvatu (např. analgetiky, nesteroidními antirevmatiky, dalšími triptany). Například ve studii porovnávající naratriptan s naproxenem3 se naratriptan ukázal jako účinnější v potlačení bolestí hlavy, nauzey a vomitu. Dále byla zkoumána účinnost naratriptanu v ovlivnění rekurence záchvatu migrény.4 Ve studii zaměřené na rekurenci migrény při léčbě naratriptanem a sumatriptanem,5 do které byli zařazeni pacienti s vysokou rekurencí (nad 50 %), byla rekurence migrény v průběhu 24 hodin při léčbě naratriptanem nižší než při podávání sumatriptanu. Ve studiích použití naratriptanu v profylaxi migrény6 se naratriptan ukázal jako účinný v krátkodobé intermitentní profylaxi u žen postižených migrénou spojenou s menstruací.
Dlouhodobá bezpečnost naratriptanu byla potvrzena v jednoleté studii;7 u převážné většiny pacientů se neobjevil žádný nežádoucí účinek, u ostatních byly pozorovány jen nezávažné příznaky jako např. únava (2 %). Metaanalýza 53 klinických studií8 ukázala, že naratriptan patří mezi nejlépe snášené triptany.

Indikace

Léčba přípravkem Naramig je indikována při akutních záchvatech migrény ve fázi bolesti hlavy s aurou i bez aury. Naratriptan je účinný ve všech fázích migrény; pokud je podán na začátku záchvatu, je léčba účinnější.

Kontraindikace, nežádoucí účinky, interakce

Kontraindikací podání přípravku je přecitlivělost na kteroukoliv složku přípravku. Stejně jako další agonisté receptorů 5-HT1 by naratriptan neměl být podáván pacientům s ischemickou chorobou srdeční či zvýšeným rizikem jejího vzniku a s anamnézou mozkové cévní příhody nebo přechodné ischemické ataky. Naramig je kontraindikován u pacientů s nestabilní hypertenzí a u pacientů s těžkou poruchou jaterních a/nebo renálních funkcí.
Výskyt nežádoucích účinků v terapeutických dávkách byl v klinických studiích srovnatelný s placebem.
Pokud jde o interakce, nedoporučuje se podávat současně naratriptan a přípravky obsahující ergotamin a jeho deriváty z důvodu rizika prolongované vazospastické reakce. Nebyla prokázána interakce s beta-blokátory, tricyklickými antidepresivy ani s alkoholem nebo složkami potravy.

Dávkování a způsob podání

Přípravek Naramig obsahuje 2,78 mg naratriptan hydrochloridu (odpovídá 2,5 mg naratriptanu) v jedné potahované tabletě. Tablety Naramig se užívají co nejdříve po vzniku migrenózních bolestí hlavy. Přípravek je však účinný i při užití v pozdějším stadiu. Tablety Naramig se polykají nerozkousané a zapíjejí se vodou.
Obvyklou doporučenou dávkou je jedna tableta. Pokud se po počátečním zlepšení znovu projeví příznaky záchvatu, lze další dávku užít až po čtyřech hodinách. Celková dávka by v průběhu 24 hodin neměla přesáhnout dvě tablety (5 mg naratriptanu). Přípravek je určen pacientům od 18 do 65 let. U pacientů s poruchou renálních funkcí je maximální denní dávkou 1 tableta (odpovídající 2,5 mg naratriptanu); podávání přípravku je třeba přerušit, pokud hodnota clearance kreatininu klesne pod 15 ml/min.

Literatura

1. Havanka H, Dahlof C, Pop PH, et al. Efficacy of naratriptan tablets in the acute treatment of migraine: a dose-ranging study. Naratriptan S2WB2004 study group. Clin Ther 2000;22:970-980.
2. Klassen A, Elkind A, Asgharnejad M, et al. Naratriptan is effective and well tolerated in the acute treatment of migraine. Results of a double-blind, placebo-controlled, crossover study. Naratriptan S2WA3001 study group. Headache 1997;37:640-645.
3. Stronks DL, Tulen JH, Bussmann HB, et al. Effects of naratriptan versus naproxen on daily functioning in the acute treatment of migraine: a randomized, double-blind, double-dummy, crossover study. Headache 2003;43:845-852.
4. Rapoport AM, Bigal ME, Volcy M, et al. Naratriptan in the preventive treatment of refractory chronic migraine: a review of 27 cases. Headache 2003;43:485-852.
5. Gobel H, Winter P BosweLL, et al. Comparison of naratriptan and sumatriptan in recurrence-prone migraine patients. Naratriptan international recurrence study group. Clin Ther 2000;22:981-989.
6. Brandes J, Savani N, Alderton C, et al. Naratriptan vs. placebo for intermitent prophylaxis for menstrually associated migraine (MAM): analyses of migraine-free days. Cephalalgia 2003;23:705.
7. Heywood J, Bomhof MA, Pradalier A, et al. Tolerability and efficacy of naratriptan tablets in the acute treatment of migraine. Attacks for 1 year. Naratriptan long-term study group. Cephalalgia 2000;20:470-474.
8. Ferrari MD, Roon KL, Lipton JB, et al. Oral triptans (serotonin 5 HT1B /1D agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001;358:1668-1675.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Další přípravky se stejnou účinnou látkou: t. č. není žádný přípravek registrován SÚKL.