1.1.2008
V České republice onemocní každým rokem přibližně 7 500 obyvatel nádorem tlustého střeva a konečníku. Z tohoto počtu je více než čtvrtina diagnostikována ve stadiu metastatické nemoci. I přes pokroky v léčbě v posledních letech je většina nemocných léčena bez možnosti trvalého vyléčení, s mediánem celkového přežití 12 měsíců. Po zavedení nových cytostatik (oxaliplatina a irinotekan) a při kombinaci s cílenou biologickou léčbou se podařilo u vybrané skupiny nemocných dosáhnout mediánu přežití až 24 měsíců. Pět let od diagnózy však přežívá ve stadiu IV pouze 5–8 % nemocných.
V současnosti je v České republice cetuximab schválen v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s irinotekanem, po předchozím selhání na irinotekanu. Pokud budeme řádně využívat možnosti biologické léčby, v první linii by měl být vhodný pacient léčen chemoterapií s bevacizumabem. Postavení cetuximabu je tedy ve 2. linii, ale správněji ve 3. linii léčby v souladu s výše uvedenými výsledky studií.
Kasuistika
U 49letého nemocného s dvouměsíční anamnézou příměsi krve ve stolici byl kolonoskopicky verifikován karcinom rektosigmoidea.V říjnu 2002 se pacient podrobil operačnímu výkonu, při němž mu byla provedena resekce rektosigmatu. Onemocnění bylo na základě patologického nálezu klasifikováno jako pT3pN0M0. Jednalo se o dobře diferencovaný tubulární adenokarcinom G2 prorůstající celou stěnou střevní až na serózu. V preparátu bylo identifikováno 6 lymfatických uzlin bez nádorového postižení, ale byla zastižena nádorová angioinvaze.
Z důvodu nedostatečného vyšetření lymfatických uzlin a přítomnosti nádorové angioinvaze byl nemocný indikován k zahájení adjuvatní léčby. Absolvoval celkem 12 aplikací infuzního režimu FUFA podle de Gramonta. Léčbu ukončil v dubnu 2003. Již v srpnu 2003 byla zachycena elevace karcinoembryonálního antigenu (CEA) na 13 mg/l (norma do 5 mg/l). Na pozitronové emisní tomografii (PET) byla nalezena generalizace do jater a nitrobřišních lymfatických uzlin. Pacient zahájil 1. linii paliativní chemoterapie FOLFIRI (irinotekan + infuzní FUFA). Po 6. aplikacích došlo k negativizaci CEA, která byla potvrzena i po 12 cyklech v lednu 2004. Podle ultrasonografie jater ložiska v játrech nebyla nalezena.
Laboratorní remise však opět trvala krátce. V dubnu byla opět zjištěna elevace CEA na 10 mg/l a na kontrolním PET vyšetření bylo zjištěno rozsáhlé postižení jater. Pacient zahájil 2. linii paliativní chemoterapie FOLFOX 6 (oxaliplatina + infuzní FUFA). Kontrolní PET po 6 cyklech zobrazila částečnou remisi onemocnění, ale již nedošlo k normalizaci CEA. Navíc se objevila senzorická neuropatie jako typický nežádoucí účinek léčby oxaliplatinou. Současně byla posuzována možnost ošetření jaterních metastáz technikou radiofrekvenční ablace (RFA), ta však nebyla provedena pro nepříznivou lokalizaci metastáz. Léčba režimem FOLFOX byla ukončena po 10 aplikacích pro progresi nálezu a elevaci CEA na hodnotu 107 v lednu 2005. Následovala krátkodobá léčba kapecitabinem v monoterapii jako 3. linie po dobu 2 měsíců, při níž došlo k progresi a elevaci CEA na hodnotu 740 mg/l. Podle USG jater v této době největší ložisko dosahovalo velikosti 85 mm. Bylo provedeno dovyšetření histologického preparátu s cílem stanovit expresi EGFR. Výsledkem byla silná exprese EGFR (+++). Žádali jsme zdravotní pojišťovnu o schválení léčby cetuximabem. Léčba byla zahájena v srpnu 2005. Výkonnostní stav (PS) byl zhoršen na 1, z biochemických hodnot nutno uvést výraznou elevaci LDH na 32 mkat/l a elevaci ALT a ALP na dvojnásobek normy. Hodnota CEA byla 893 mg/l a Ca 19-9 67 kIU/l (norma do 37 kIU/l). Vzhledem k výrazné předléčenosti jsme zvolili podávání cetuximabu (CTX) v týdenním režimu spolu s irinotekanem. Schéma podávání bylo mírně modifikováno, když po 4 týdenních aplikacích IRI + CTX následovaly 2 týdny CTX bez irinotekanu. Kontrolní CEA v září již ukazoval hodnotu 58 a k úplné negativizaci došlo v říjnu 2005. Negativita CEA trvala až do července 2006. Kontrolní USG jater rovněž ukazovala v souladu s hodnotou CEA výraznou jaterní přestavbu s ložisky do velikosti max. 32 mm. Tato kombinace byla podávána celkem 50 týdnů.
Již v prvních týdnech léčby došlo ke zlepšení PS na 0 a k normalizaci biochemických hodnot. Během celé léčby jsme nezaznamenali projevy hematologické intolerance.
Převažujícím nežádoucím účinkem byla typická kožní reakce. Jedná se o kožní exantém (rash) připomínající akné. Ten se poprvé slabě objevil ihned po 1. týdnu léčby, s maximem ve 3. týdnu. Akneformní výsev byl lokalizován na obličeji, ve vlasaté části hlavy, na hrudníku a zádech. Jeho intenzita během léčby kolísala, prakticky však byl přítomen po celou dobu. Lokální léčba dermatologickými preparáty přinášela pouze omezené výsledky. Druhým typickým nežádoucím účinkem byl průjem, který se vždy zlepšoval v době monoterapie CTX. Je pravděpodobné, že jistým poměrem byl výsledkem působení obou léků. Léčba tohoto nežádoucího účinku byla velmi dobře zvládána podáváním loperamidu. Jiný typ nežádoucího účinku jsme během léčby nezaznamenali. Od září 2006 do června 2007 byl pacient léčen ještě dvěma liniemi paliativní chemoterapie. V současnosti pacient žije s výraznými známkami zhoubného onemocnění na symptomatické léčbě.
Závěr
Cetuximab v indikaci generalizovaného kolorektálního karcinomu sice nemá potenciál pacienty vyléčit, ale – jak ukazuje výše uvedený případ – zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití. Je však třeba přiznat, že takto dlouhodobý a výrazný účinek nepozorujeme u všech nemocných. Zatím neumíme vytipovat nemocné, kteří by měli větší prospěch z léčby cetuximabem. Stanovení exprese EGFR je nutnou podmínkou k zahájení léčby. Zdá se, že vysoká exprese EGFR koreluje s dobou odpovědi na léčbu, podobně jako je tomu u nádorů hlavy a krku. Na druhou stranu byl prokázán účinek cetuximabu i v souboru EGFR-negativních pacientů. Pokud však používáme údaje z randomizovaných studií a opíráme se o ně, mluvíme pouze o pacientech EGFR
-pozitivních. Léčba EGFR-negativních pacientů není tedy podložena. Je zde však značná metodická nejednost ve stanovování exprese EGFR, a proto se vedou diskuse o EGFR-pozitivitě jako o podmínce podání cetuximabu. Síla a trvání kožních nežádoucích účinků korelují s účinkem léčby a je pravděpodobné, že pokud pacient nebude mít kožní reakci, je léčba cetuximabem neúčinná.
Léčba cetuximabem je velmi finančně náročná a má specifické nežádoucí účinky. Ty mohou být při přecitlivělosti na lék i život ohrožující, a proto je soustředěna, stejně jako ostatní biologická léčba, do specializovaných onkologických center. Síť těchto center je k dispozici na webových stránkách České onkologické společnosti. V současnosti, podle zdravotních pojišťoven, by měla být léčba cetuximabem dostupná všem indikovaným pacientům a úzká spolupráce s určenými centry je předpokladem správné indikace a dostupnosti nových léků.
Literatura u autora
