Maligní melanom je nebezpečné kožní onkologické onemocnění, má největší mortalitu ze všech dermatologických chorob. Léčba pokročilého melanomu představuje velký problém. Významný přínos představují dvě nová léčiva, která během roku 2011 zaregistrovala americká léková agentura FDA: vemurafenib a ipilimumab.

Výskyt melanomu je relativně častý, například v roce 2010 byl v USA diagnostikován nový výskyt u 68130 osob, z toho 8700 z postižených na toto onemocnění v průběhu roku zemřelo. Oba nově zaregistrované léky prodlužují podle dosavadních studií přežití pacientů. První z nově zaregistrovaných léků je vemurafenib (Zelboraf, Roche). Jeho užití je indikováno u maligního melanomu v pozdním stádiu (neresekovatelného, s metastázami).

Vemurafenib je indikován specificky u pacientů s melanomem s genovou mutací označovanou jako BRAF V600E. Proto se schválením této indikace FDA zároveň schválila i test na stanovení této mutace (4800 BRAF V600 Mutation Test, Roche), který umožňuje určit, zda je konkrétní pacient s melanomem vhodný pro léčbu vemurafenibem. Protein označovaný jako BRAF je zapojen do regulace buněčného růstu. U přibližně poloviny pacientů s melanomem v pokročilém stádiu se objevuje zmíněná mutace. Vemurafenib je inhibitorem mutovaného proteinu BRAF (s mutací V600E).

Registrace vemurafenibu byla založena na mezinárodní studii, do které bylo zařazeno 675 pacientů s pokročilým melanomem, jehož buňky exprimovaly uvedenou mutaci. Pacienti byli randomizováni na skupinu, v které byl aplikován vemurafenib a skupinu, v které bylo podáváno jiné protinádorové léčivo – dacarbazin. Bylo hodnoceno celkové přežití od počátku léčby. Studie prokázala ve skupině vemurafenibu delší celkové přežití pacientů.

Vemurafenib je druhým léčivem, povoleným FDA v roce 2011 pro terapii maligního melanomu. Již na jaře byl zaregistrován v USA ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb). Ipilimumab je protilátka, která se váže na antigen asociovaný s cytotoxickými T lymfocyty (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4), který hraje významnou roli v imunitní odpovědi včetně protinádorové imunity. Ipilimumab blokuje CTLA-4 a tím podporuje aktivitu cytotoxických T lymfocytů.

FDA povolila užívání ipilimumabu k léčbě metastatického neresekabilního maligního melanomu na základě dvojitě zaslepené klinické studie, do které byli zařazeni pacienti s maligním melanomem, kteří už měli za sebou jeden typ systémové léčby. Do studie bylo zařazeno 676 pacientů; byli rozděleni na 3 podskupiny, v kterých byl podáván ipilimumab, kombinace ipilimumab+pokusná protinádorová vakcína, ipilimumab s vakcínovým placebem a protinádorová vakcína+placebo. Do studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitními chorobami a pacienti léčení po transplantaci systémovými imunosupresivy. Medián věku ve skupině byl 57 let.

Výsledky ukázaly, že celkové přežití ve skupině, kde byl podáván samotný ipilimimab, bylo signifikantně delší než ve skupině, v které byla podávána samotná vakcína (rozdíl byl významný - p=0,0026). Studie také prokázala statisticky významné prodloužení celkového přežití při aplikaci kombinace ipilimumabu s protinádorovou vakcínou ve srovnání s aplikací samotné vakcíny (rozdíl: p=0,0004). Pokud jde o nežádoucí účinky ipilimumabu, souvisejí většinou s mechanismem účinku, tj. aktivací a proliferací T lymfocytů (postižen může být např. gastrointestinální systém, kůže, endokrinní a nervový systém). K řešení těchto nežádoucích stavů patří přerušení aplikace ipilimumabu a podávání kortikosteroidů.

Registrace vemurafenibu a ipilimumabu představuje pokrok v nabídce léčiv pro terapii s nejnebezpečnějším kožním tumorem – maligním melanomem. Lze očekávat, že obě léčiva budou zaregistrována pro tuto indikaci i v Evropě.

---

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm268241.htm

http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm248478.htm

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125377s0000lbl.pdf