25.12.2003 Žilní trombóza je nebezpečné onemocnění, které může být spojeno s akutními komplikacemi, jako je život ohrožující plicní embolie, ale i s pozdními následky v podobě rekurencí trombózy a vznikem posttrombotického syndromu. Přibližně 90 % všech žilních trombóz se vyskytuje v oblasti dolních končetin a pánevních žil.

V trombogenezi hrají zásadní roli tři faktory: poškození žilní stěny, zpomalení krevního proudu a zvýšená krevní srážlivost. Porucha celistvosti cévní stěny (například zánětem) vede k lokálnímu uvolnění a aktivaci koagulačních faktorů. Zpomalení krevního proudu může vzniknout následkem dlouhodobé imobilizace (například u ?travel trombózy? při delších cestách dopravními prostředky včetně letadla, nebo u srdeční insuficience) a přispívá ke vzniku trombózy tím, že způsobuje zvýšenou permeabilitu cévní stěny a zvýšení srážlivosti. U jinak zdravých lidí může (v souvislosti mikrotraumaty cév v oblasti chodidla) vzniknout tzv. pochodová trombóza, u horolezců se k těmto rizikovým faktorům přidává snížení p02 a působení chladu. U povrchové trombózy bývá primárním postižením zánět žil. Chronická trombóza hlubokých žil bývá obvykle následkem chronické žilní insuficience.
Podle současných výzkumů existuje do jednoho roku po prodělané žilní trombóze riziko opakovaného výskytu trombózy 7,3 %, do 5 let 14,3 %, do 10 let 19,7 % a do 20 let 26,8 %. Pravděpodobnost zvyšuje přítomnost koagulopatií a dalších rizikových faktorů. Pokud po proběhlé trombóze vzniknou patologické následky, například poruchy žilních chlopní, kožní patologie (edémy, bércový vřed) sekundární varixy, přetrvávající obstrukce s doprovodnými symptomy (křeče, bolesti v postižené oblasti), označuje se takový stav jako posttrombotický syndrom. Tento syndrom vzniká na podkladě zvýšení venózního tlaku způsobeného funkční nedostatečností žilních chlopní a poruchou krevního proudění následkem žilní obstrukce a stázy krve v postižené žíle. Vyskytuje se podle některých odhadů až u 70 % osob, které prodělaly žilní trombózu. Ke vzniku posttrombotického syndromu přispívají některé faktory, mezi něž patří například vyšší věk, sklon k recidivám trombózy (pacienti s proximálně lokalizovanou, rozsáhlou trombózou mají vyšší riziko, že se u nich rozvine posttrombotický syndrom) a úspěšnost trombolýzy při první atace trombózy.
Z rizika nebezpečných následků žilní trombózy vyplývá důležitost její profylaxe. Dnes známe řadu rizikových faktorů, za jejichž přítomnosti hrozba vzniku trombózy stoupá. Patři mezi ně například vrozené trombofilní a získané hyperkoagulační stavy, varixy dolních končetin, trombóza či plicní embolie v anamnéze, věk nad 40 let, gravidita, delší imobilizace, dlouhodobá estrogenová léčba (hormonální substituční terapie, antikoncepce), větší chirurgické výkony na dolních končetinách a v oblasti břicha, cévní mozkové příhody a některé další stavy.
K léčbě a profylaxi tromboembolické nemoci jsou k dispozici v zásadě dvě skupiny metod. Do první skupiny patří mechanické metody, například komprese, které mají za účel zabránit žilní stáze. Druhou skupinu tvoří farmakologická léčba. Podávají se antikoagulancia - nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny. Nověji jsou vyvíjena a zkoušena léčiva ze skupiny inhibitorů trombinu a X-faktoru. Významná je skupina antagonistů vitaminu K. Jde o syntetická léčiva ze skupiny derivátů kumarinu a indandionu. Významným zástupcem této skupiny je warfarin (Warfarin Orion).

Charakteristika

Warfarin (4-hydroxykumarin) je antikoagulační léčivo, inhibující syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K. Vitamin K je kofaktorem gama-karboxylázy - enzymu nezbytného k syntéze účinných faktorů II, VII, IX, X - v jaterní buňce. Vitamin K je dále nezbytný k syntéze proteinu S. Účinek warfarinu je založen na jeho schopnosti inhibovat aktivitu vitaminu K v syntézách koagulačních faktorů II, VII, IX a X. V terapeutických dávkách snižuje warfarin syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K o 30 - 50 % a oslabuje biologickou aktivitu koagulačních faktorů. Warfarin dosahuje plného účinku za 2 - 7 dnů od počátku podávání. V tomto období se vylučují koagulační faktory již dříve syntetizované, a proto je při urgentní antitrombotické léčbě třeba terapii zahájit heparinem a podávat jej ještě 2 - 3 dny souběžně s warfarinem. Účinek warfarinu přetrvává po dobu 3 - 5 dnů po skončení léčby.

Farmakokinetika

Biologická dostupnost perorálně podávaného warfarinu je větší než 90 % a vrcholové koncentrace v plasmě se dosáhne za 3 - 9 hodin. Jídlo prodlužuje dobu absorpce, ale nesnižuje její míru. Warfarin je vysoce vázán na albumin, přičemž volná frakce je kolem 0,5 - 3 %. Warfarin se hromadí v játrech, slezině, plicích a ledvinách; jeho distribuční objem je přibližně 0,14 l/kg. Warfarin prochází placentou, není však vylučován do mateřského mléka. Je metabolizován na neaktivní a slabě aktivní produkty metabolismu, které jsou vylučovány do moči. Poločas vylučování je 18 - 35 hodin pro enantiomer S-warfarin a 20 - 70 hodin pro R-warfarin. Biodegradace warfarinu (který je směsí S- a R-formy) a jeho vylučování závisí na podílu zastoupení izoforem cytochromu P-450 u daného jedince.

Indikace

Profylaxe a léčba tromboembolických chorob (zejména embolizace do plicnice při hluboké žilní trombóze); riziko embolizace při fibrilaci síní, akutním infarktu myokardu, stavu po překonaném infarktu myokardu s vývojem aneuryzmatu či s embolizací v anamnéze; riziko embolizace po implantaci chlopenní náhrady či riziko trombotické komplikace chlopenní náhrady; recidivující povrchní tromboflebitidy.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost warfarinu byla ověřována v celé řadě klinických studií. Novější studie se zabývají často profylaktickými indikacemi. V dvojitě slepé, placebem kontrolované studii PREVENT byla hodnocena účinnost a bezpečnost warfarinu v nižších dávkách - tak, aby se cílové hodnoty INR pohybovaly v rozmezí 1,5 - 2,0 v profylaxi žilní tromboembolické nemoci.1 Pro přesvědčivost svých výsledků byla studie přerušena téměř o dva roky dříve. Do studie bylo zařazeno 750 pacientů nad 30 let s idiopatickou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií prodělanou v předchozích dvou letech, léčenou nejméně tři měsíce warfarinem v standardní plné dávce. Studie trvala v průměru 2 roky. Výsledky ukázaly, že warfarin v uvedených dávkách snížil riziko rekurentní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie o 64 %. Nověji byla publikována studie, která si kladla za cíl zjistit, zda toto nižší dávkování by při zachované účinnosti zvýšilo bezpečnost profylaxe oproti standardnímu dávkování.2 Autoři srovnávali u skupiny pacientů sestavené obdobně jako v předchozí studii profylaktické podávání warfarinu ve standardním doporučeném dávkování (s cílovou hodnotou INR mezi 2,0 a 3,0) s nižšími dávkami (cílová hodnota INR 1,5 až 1,9). Výsledky ukázaly, že standardní způsob dávkování je účinnější (snížení rizika rekurence o 90 % oproti 75 % u nižších dávek) a že snížení dávky nepřináší signifikantní zlepšení bezpečnosti. V současné době je zahajována studie BAFTA (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged), ve které se autoři zabývají srovnáním warfarinu a kyseliny acetylsalicylové v prevenci cévních mozkových příhod (CMP). Do studie3 jsou zařazováni pacienti ve věku 75 let a starší s diagnózou síňové fibrilace, která je nezávislým rizikovým faktorem vzniku CMP.

Kontraindikace

Těhotenství, tendence ke krvácivosti, přecitlivělost na přípravek, těžké poškození jaterních nebo ledvinových funkcí, těžká hypertenze, endokarditida, vředy na trávicím a močovém ústrojí, poškození CNS a neurochirurgické výkony. Kromě toho by se měla léčba warfarinem zvažovat s výhradami u pacientů s divertikulitidou a vaskulitidou a u nepřizpůsobivých pacientů, např. osob trpících duševními chorobami nebo senilních pacientů a u alkoholiků.
Upozornění: Účinek warfarinu může být zesílen například při nedostatku vitaminu K, zhoršené funkci jater a ledvin, zvýšené činnosti štítné žlázy, zhoubných chorobách nebo chorobách pojivové tkáně a při selhání srdce. Účinek warfarinu může být oslaben u diabetiků a u pacientů s edémem, hyperlipidémií nebo sníženou funkcí štítné žlázy. Antikoagulační účinek warfarinu se může také snižovat u pacientů konzumujících potraviny nebo přípravky obsahující větší množství vitaminu K (např. listovou zeleninu).
Warfarin se nesmí podávat v graviditě. Warfarin není vylučován do mateřského mléka a může se užívat v průběhu kojení.

Interakce

Potenciace antikoagulačního účinku se objevuje při současné aplikaci: alkoholu, alopurinolu, amiodaronu, anabolik, anestetik, antibiotik, chlorpropamidu, cimetidinu, dextranu, diuretik, fenoprofenu, ibuprofenu, indometacinu, metyldopy, chininu, metronidazolu, inhibitorů MAO, pentoxyfylinu, fenylbutazonu, fenytoinu, chinidinu, ranitidinu, salicylátů, sulfonamidů, cotrimoxazolu, perorálních antidiabetik. Naopak snížený účinek je při aplikaci anacid, antihistaminik, barbiturátů, haloperidolu, meprobamatu, kortikosteroidů, perorálních kontraceptiv, vitaminu C.

Nežádoucí účinky

U 2 - 10 % pacientů léčených warfarinem dochází k menšímu krvácení. Život ohrožující masivní krvácení je vzácné. Jako vzácné nežádoucí účinky warfarinu byly hlášeny kožní nekrózy a ateromatická embolie. Příležitostně byly uváděny alopecie a vyrážky.

Dávkování a způsob podání

K dispozici jsou tablety s obsahem 3 a 5 mg warfarinum natricum. Léčba akutní trombózy se obvykle zahajuje heparinem i.v. nebo nízkomolekulárním heparinem s.c. Současně po několik dní podáváme warfarin (zahajovací dávka je obvykle 7,5 mg) do dosažení cílového rozmezí INR. Heparin by se měl vysadit nejdříve 2. den po dosažení cílového INR (kolem 2,5; přípustné hranice jsou 2,0 - 3,0), pokud byl podáván nejméně 5 dní a je patrno klinické zlepšení. Po dosažení cílových hodnot INR je třeba kontrolovat INR ještě nejméně 2 dny, není-li dosaženo cílového INR ani 6. den, dávku lze zvyšovat ob den o 1,5 mg až do jeho dosažení (obvyklé rozmezí denních dávek je pak 2,5 až 5 mg, denní dávka by neměla přesáhnout 10 mg). Po dosažení cílových hodnot INR a jejich udržení je třeba další 3 dny kontrolovat INR 3x týdně, v následujícím týdnu 2x týdně a při stabilním INR lze frekvenci kontrol snížit na 1x za 3 až 4 týdny. Při hodnotách INR mimo terapeutické meze lze dávku warfarinu mírně upravit (o 1,5 - 5 mg týdně) s následnou kontrolou. Změny v dávkování by neměly přesáhnout 20 % průměrné denní dávky.

Literatura
1. Barclay L. Low-dose warfarin prevents recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003. Publ. online Feb.24.
2. Barclay L. Conventional-intensity better than low-intensity warfarin for VTE prophylaxis. N Engl J Med 2003;349:631-9,702-704.
3. Mant JW, et al. Protocol for Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged (BAFTA): a randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in the management of atrial fibrilation in an elderly primary care population. BMC Cardiovasc Disord 2003. Publ. Online Aug 26.

Poznámka: Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis. Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP. Další přípravky s obdobným složením: viz databáze AISLP (léčivé přípravky) nebo aktuální verze Remedia Compendium.