30.6.2008 Za normálních aerobních podmínek je 60–90 % spotřeby energie v srdci kryto z volných mastných kyselin (VMK), a glukóza (glykolýza/oxidace pyruvátu a laktátu) se podílí jen na 10–40 % spotřeby. Při nedostatku kyslíku v průběhu ischemie se zvyšuje vychytávání glukózy, což je pro srdeční sval energeticky výhodnější, protože pro tvorbu stejného množství ATP z mastných kyselin je potřeba o 10–15 % více kyslíku než z glukózy. Snížená dodávka kyslíku do srdečního svalu však zvýší závislost myokardu na anaerobní glykolýze. Stoupá sice vychytávání glukózy, ale její využití je neúplné, zachována je jen první – anaerobní – část metabolismu.

Myokard produkuje laktát, na rozdíl od normálního stavu, při kterém využívá laktát jako zdroj energie.(1) Hlavním zdrojem energie zůstává nadále oxidace VMK. Důležitou skutečností je, že kromě vyšší spotřeby kyslíku pro tvorbu jednotky energie inhibuje oxidace VMK pyruvátdehydrogenázu a vede k potlačení oxidace glukózy (pyruvátu). Tím dochází ke kumulaci laktátu a protonů v ischemických buňkách, k acidóze, redukci kontraktilní funkce a ke snížení prahu komorových arytmií.(2) Zvrácení tohoto procesu by mělo přinést jak zlepšení akutních klinických symptomů, tak celkové prognózy. Zpomalení oxidace VMK vede ke zvýšení využívaní glukózy v myokardu, a protože je do určité míry potlačena také inhibice pyruvátdehydrogenázy, dochází i k lepšímu využití pyruvátu a snížení produkce laktátu.

Snížení kyslíkových požadavků je možné dosáhnout nepřímo, tj. pomocí ovlivnění hemodynamiky, nebo přímo ovlivněním metabolismu pomocí metabolicky působících léčiv, jako je např. trimetazidin.(3) Trimetazidin (Preductal MR) prokázal svoji antiischemickou a antianginózní účinnost v celé řadě klinických studií, do nichž byli zařazeni rizikoví pacienti s ICHS, jako jsou např. diabetici, starší pacienti, pacienti po revaskularizaci a pacienti s kardiomyopatií ischemické etiologie nebo srdečním selháním.(4–8)

Diabetik s ICHS

Pacienti s diabetes mellitus jsou vystaveni vysokému kardiovaskulárnímu riziku, počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin je u nemocných s diabetem dvojnásobný než u nemocných bez diabetu. Využití léčiv ovlivňujících metabolické procesy při ischemii u pacientů s diabetem představuje logický přístup k jejich léčbě, protože u diabetiků se přirozeně pozoruje snížení příjmu a využívaní glukózy, doprovázené vyšším využíváním VMK. Pacienti s diabetem jsou tak z metabolických příčin náchylnější ke vzniku ischemie. Trimetazidin, díky mechanismu svého účinku, přímo ovlivňuje tyto nepříznivé změny metabolismu.

Trimetazidin prokázal svoji účinnost v rozsáhlé studii u 580 diabetiků s ICHS léčených standardními postupy. Po 6 měsících podávání došlo k významnému poklesu počtu anginózních atak o 68 % (p < 0,001) a zlepšení parametrů zátěžového testu: prodloužení doby tolerované zátěže (p < 0,001), času do deprese úseku ST (p = 0,02) a celkového výkonu (MET) (p < 0,001).(4)

U diabetiků s ICHS je vysoké riziko výskytu epizod němé ischemie, která je z hlediska rizika a následků stejně závažná jako ischemie symptomatická. Omezení němé ischemie by tedy mělo být také jedním z cílů léčby pacientů s vysokým rizikem jejího výskytu. V jedné z posledních studií bylo u diabetiků s ICHS 24hodinovým EKG prokázáno významné snížení výskytu epizod němé ischemie: po 6měsíčním podávání trimetazidinu v porovnání s placebem bylo zjištěno významné zkrácení celkové doby trvání ischemie o 35 % (p < 0,01), celkové ischemické zátěže o 29 % (p < 0,01) a pokles počtu epizod němé ischémie/24 hodin v průměru o 39 % (p < 0,01).(9)

Snášenlivost trimetazidinu je u diabetiků s ICHS výborná, neboť je metabolicky neutrální a neovlivňuje krevní tlak ani tepovou frekvenci.(4,9)

Další skupinou pacientů s ICHS, u nichž je léčba trimetazidinem přínosná, jsou pacienti s dysfunkcí levé komory srdeční. Trimetazidin dlouhodobě zlepšuje objektivní i subjektivní parametry levokomorové dysfunkce, což bylo potvrzeno např. v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u 200 pacientů s ICHS a dysfunkcí levé komory (průměrná ejekční frakce levé komory [EFLK] na počátku studie byla 36 %). Trimetazidin přidaný na 2 roky k předchozí standardní terapii zlepšil všechny sledované echokardiografické parametry: významně zvýšil EFLK o 7 % (absolutní rozdíl EFLK před léčbou a po skončení, p < 0,0001) v porovnání s placebem (obrázek 1) a zvýšil index ztluštění levé komory o 89 % (p < 0,00001). Doba tolerované zátěže byla prodloužena z 275 s na 391 s, což představovalo zlepšení o 46 % (p < 0,0001). Během dvouletého sledování byl zaznamenán také významný rozdíl v přežívání; 92 % přežívajících pacientů ve skupině léčené trimetazidinem vs. 62 % na placebu (p < 0,0001). Parametry funkce levé komory srdeční byly stanoveny pomocí vysoce objektivní metody gated SPECT (pozitronová emisní tomografie).(7) Zlepšení objektivních parametrů při léčbě trimetazidinem je provázeno také zlepšením samotného klinického stavu nemocných, hodnoceno pomocí klasifikace NYHA a dotazníku kvality života SAQ.(8,10)

Trimetazidin díky svému jedinečnému mechanismu účinku ovlivňuje samotnou metabolickou podstatu ischemie, je také prospěšný i u rizikových pacientů s ICHS, a může tak být vhodnou aditivní terapií.

Literatura

1 Chaloupka V. Trimetazidin v léčbě anginy pectoris a ostatních forem ICHS. Kardiologická revue 2005;7:17–20.

2 Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25:634–641.

3 Stanley WC, Lopaschuk GD, et. al. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions. Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res 1997;33:243–257.

4 Rodríguez PL, Maicas BC, et al. A prospective study on trimetazidine effectiveness and tolerability in diabetic patients in association to the previous treatment of their coronary disease. DIETRIC study. Rev Clin Esp 2005;205:57–62.

5 Kolbel F, Bada V. Trimetazidine in geriatric patients with stable angina pectoris: the tiger study. Int J Clin Pract 2003;57:867–870.

6. Ruzyllo W, Szwed H, et al. Efficacy of trimetazidine in patients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study. Curr Med Res Opin 2004;20;1447–1454.

7. El-Kady T, El-Sabban K, et al. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:271–278.

8. Fragasso G, Palloshi A, et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;48:992–998.

9. Marazzi G, Wajngarten M, et al. Effect of free fatty acid inhibition on silent and symptomatic myocardial ischaemia in diabetic patients with coronary artery disease. Int J Cardiol 2006 Nov 27

10. Di Napoli P, Di Giovanni P, et al. Trimetazidine and reduction in mortality and hospitalization in patients with ischemic dilated cardiomyopathy: A post hoc analysis of the Villa Pini D’Abruzzo Trimetazidine Trial. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:585–589.