5.2.2003
Motto: "Cholesterolová hypotéza již není hypotéza. Není pochyb o tom, že HLP zvyšují morbiditu a mortalitu a jejich agresivní léčba zachraňuje životy."NCEP - ATP III, 2001
Klíčová slova: hypercholesterolémie, statiny, Heart Protection Study, studie GREACE, léčba akutního koronárního syndromu, NCEP
Hypercholesterolémie jako rizikový faktor ve světle současných pohledů na aterogenezi
Ateroskleróza a její komplikace v různé lokalizaci představují stále hlavní příčinu úmrtnosti a na jejich vrub připadá podstatný podíl závažné morbidity ve většině zemí průmyslově vyspělého světa. Ve většině západních zemí, a naštěstí pro nás - i když z určitým zpožděním - také v některých zemích střední Evropy (v České republice a v Polsku) dochází v posledních desetiletích ke statisticky významnému poklesu morbidity a mortality na kardiovaskulární onemocnění. Celosvětově je však patrný trend k prudkému vzestupu srdečních a cévních chorob způsobených aterosklerózou v zemích východní Evropy, a zejména Asie. Pohled na aterosklerózu, která byla po dlouhá léta považována za mechanický děj charakterizovaný prostým hromaděním tuků (posléze s inkrustací kalciem), se v posledních letech významně změnil. V současné době je ateroskleróza vnímána jako imunitně zánětlivý (reparativní?) proces, který je odpovědí na poškození intimy.(1,2,3) I když se zdá, že tento pohled je už podle literárních údajů zcela nový, nemůžeme upřít prioritu v podobných přístupech k problematice aterogeneze dokonce už prvním, kteří se touto problematikou zabývali.(4,5) Rokitanski již v roce 1855 doplnil původní představu aterogeneze - depozit fibrinu se sekundární akumulací lipidů ve stěně cévní - účastí “subklinických trombů” v mechanismu progrese onemocnění. Virchow potom v roce 1856 považoval za hlavní mechanismus aterogeneze akumulaci lipidů. I on však předpokládal, že prvním impulsem k rozvoji aterosklerózy je poranění endotelu s následnou zánětlivou odpovědí. Od poloviny 19. století pak znamenala velmi významný posun v pohledu na aterogenezi jako na multifaktoriálně podmíněný proces koncepce rizikových faktorů. Již před více než 20 lety byl podán přehled 246 známých rizikových faktorů.(6) Mohlo by se zdát velmi obtížné, orientovat se v tak vysokém počtu rizikových faktorů a vybrat těch několik nejvýznamnějších. Mezi ně v každém případě patří hyperlipoproteinémie (HLP), zejména formy se zvýšenou koncentrací celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu.
Máme-li se blíže zmínit o významu poruch tukového metabolismu, zejména hypercholesterolémie jako rizikového faktoru, můžeme citovat historické práce Aničkova a dalších, jmenujme však jen “pro pořádek” Mullera,(7) který popsal výskyt anginy pectoris u nemocných s familiární hypercholesterolémií. A především pak je třeba uvést rozsáhlé epidemiologické studie, které jednoznačně prokázaly souvislost mezi výskytem aterosklerózy a jejích komplikací a hodnotami celkového a především LDL-cholesterolu,(8-10) a posléze nalezly i kauzální spojitost mezi nízkými koncentracemi HDL-cholesterolu a vysokým rizikem koronární morbidity a mortality.(11) Posledními z lipidů, o jejichž vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku byly získány důkazy, byly triglyceridy.(12,13) Nejpádnějším důkazem prokazujícím souvislosti, ale i ovlivnitelnost aterosklerotického procesu nejsou studie epidemiologické, observační, ale studie intervenční. Jsou dobře známé výsledky studií prokazujících regresi nebo zpomalení progrese aterosklerózy po úpravě dyslipidémie, ať medikamentózní léčbou, nebo např. terapií LDL-aferézou. Uveďme nedávno publikovaný přehled velkých intervenčních megastudií, prokazujících pokles koronární, kardiovaskulární a dokonce celkové morbidity a mortality po hypolipidemické léčbě.(14) Některé zásadní studie budou ještě citovány v dalším textu. Ze všech těchto studií lze vyvodit další podporu pro agresivní hypolipidemickou léčbu v prevenci kardiovaskulárních onemocnění, a především pro “lipidovou hypotézu” rozvoje aterosklerózy.
Mohlo by se zdát, že je zbytečné opakovaně zdůrazňovat význam HLP pro rozvoj aterosklerózy. Stále se však setkáváme se skeptickými názory, které zpochybňují souvislost mezi hyperlipoproteinémií a aterosklerózou. Nedávno byla publikována v zahraničním odborném časopise série článků zpochybňujících vztah “ischemická choroba srdeční-cholesterol-ateroskleróza”(15,16) od autora z australské univerzity ve Wellingtonu. Proto je nutno stále se vracet k tématu i za cenu “nošení dříví do lesa”. Skeptické názory totiž pro svoji “novotu” často získávají větší publicitu, zejména v běžném tisku (například publikovaný článek v časopise “Týden”, nazvaný “Nebojte se cholesterolu”). Proto je třeba stále přinášet argumenty pro to, co bylo prokázáno a opakovaně prodiskutováno na odborném fóru. Velkým tématem současného výzkumu aterogeneze je “zánět a ateroskleróza” - to je také název přehledu na toto téma od prestižního kolektivu autorů.(17) Libby a spol. podávají přehled experimentálních i klinických nálezů z oblasti zánětu a aterosklerózy a všímají si spouštěcích mechanismů tohoto zánětu. V další části se zabývají účastí zánětu na manifestaci akutního koronárního syndromu a rovněž tím, nakolik mohou být zánětlivé markery prediktivními a prognostickými ukazateli jak vlastního akutního syndromu, tak i rizika dalších komplikací aterosklerózy. V poslední části se konečně zabývají eventuálními možnostmi terapie aterosklerózy jako zánětu.
Jaké jsou hlavní spouštěče zánětu v aterogenezi?
1. Oxidované lipoproteiny. Po desetiletí bylo považováno za jisté, že bez lipidů není ateroskleróza. Oxidační hypotéza pak předpokládá, že částice LDL uložené v intimě a vázané na proteoglykany jsou oxidativně modifikovány. Tyto modifikované lipidy indukují expresi adhezivních molekul, chemokinů, cytokinů a dalších mediátorů zánětu jak v makrofázích, tak v buňkách cévní stěny. Samozřejmě, že s oxidační hypotézou je spojována i teoretická možnost léčby antioxidanty. A zde je problém. Přinejmenším v klinických studiích selhalo podání antioxidačních vitaminů, byť je experimentálně poměrně dobře podloženo. V žádném případě nejsou důkazy pro to, že by arteficiální podávání vitaminů snížilo kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
2. Další dyslipidémie. Oxidovatelné mohou být nejen LDL, ale i VLDL a intermediární lipoproteiny. Tyto lipoproteinové třídy mají také vlastní aterogenní potenciál. Předpokládá se, že tyto lipoproteinové částice mohou samy aktivovat zánětlivé funkce v buňkách endotelu. HDL nejen hrají roli v reverzním transportu cholesterolu (z periferie do jater), ale mají i vlastnosti antioxidační.
3. Hypertenze. Zánět pravděpodobně může být oboustranným pojítkem mezi hypertenzí a aterosklerózou. Může se totiž podílet na rozvoji hypertenze. Angiotenzin II zvyšuje hladinu interleukinu 6 nebo adhezivní molekuly VCAM-1.
4. Diabetes mellitus. Diabetes je v současnosti považován za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů. Hyperglykémie vede ke vzniku modifikovaných makromolekul, např. AGE (advance glycation end products), které zvyšují produkci cytokinů v endoteliálních buňkách.
5. Obezita. Obezita samozřejmě představuje predispozici k inzulinové rezistenci, diabetu a diabetické dyslipidémii. Na druhé straně produkuje sama cytokiny jako TNF-alfa a interleukin 6, a tak se vlastně tuková tkáň podílí na aterogenezi samostatně, bez zprostředkovaného účinku přes inzulin a dyslipidémii.
6. Infekce. Infekce může být rovněž významným stimulem pro zánět, který bude příčinou aterosklerózy. Výsledky dosavadních studií jsou někdy rozporné, přesto se často hovoří o protilátkách proti Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, herpes simplex virus a cytomegalovirus jako významných prediktorech vaskulárního rizika. Podobně jako u “oxidační hypotézy”, postrádáme i u infekční teorie vzniku aterosklerózy intervenční studie, které by prokázaly, že např. antibiotická léčba jednoznačně pozitivně ovlivňuje rozvoj aterosklerózy a výskyt jejích komplikací. Zdá se, že podle výsledků výzkumných prací i některých studií představuje zánět i potenciální patofyziologický mechanismus pro rozvoj akutního koronárního syndromu. Ten je samozřejmě vždy důsledkem vazokonstrikce a trombózy v místě aterosklerotické léze. Zvýšené hodnoty cirkulujících markerů zánětu - CRP, sérového amyloidu A, interleukinu 6 a dalších - nejen provázejí akutní koronární syndrom, ale dokonce jejich koncentrace korelují s hospitalizační a vůbec krátkodobou prognózou. Zánět je samozřejmě spojen nejen s akutním koronárním syndromem, ale projevuje se během celé doby aterogeneze. Proto nepřekvapí snaha o využití zánětlivých markerů pro odhad rizika konkrétního nemocného. Pozitivní korelace byly dosud prokázány pro cytokiny jako interleukin 6, tumor nekrotizující faktor alfa, adhezivní molekuly ICAM-1, P- a E-selektin, a konečně i reaktanty akutní fáze CRP, fibrinogen a amyloid A. Nové pohledy na roli zánětu v patobiologii aterosklerózy mohou ukázat i nové cesty s přímým klinickým dopadem. V současné době můžeme markery zánětu použít ke stratifikaci rizika. Probíhající studie nám dají odpověď, zda s jejich pomocí můžeme monitorovat léčbu. Konečně v budoucnosti uvidíme, zda celá tato nově otevřená problematika nepřinese i nové léčebné postupy. Velmi kritický a racionální pohled na aterogenezi lze najít v editorialu P. M. Ridkera.(18) I když jako spoluautor výše uvedené práce o roli zánětu v aterogenezi pohlíží na tuto teorii jistě maximálně optimisticky, upozorňuje na realitu zejména vztahu infekce-zánět-ateroskleróza: “Skutečností je, že zdaleka nevíme dost na to, abychom mohli zaujmout jednoznačné stanovisko. Možná uplyne opět několik let, než se podaří odhalit vlastní spouštěče zánětlivých změn a prokázat, zda klíčovou determinantou těchto změn může být skutečně infekce.” Při úvaze o zánětu jako příčině diabetu a aterosklerózy upozorňuje na význam evoluční biologie. U našich předků, s předpokládanou délkou života 35 - 40 let, musely přednosti zvýšené produkce cytokinů (jako protektivních látek při poranění) nebo zvýšené inzulinové rezistence (jako ochrany před hladověním) vlastně jen překonat potenciální možnost aterosklerózy. V současné době - při prodloužení života a významné změně životního stylu homo sapiens - se tyto dříve v evoluci “výhodné” vlastnosti stávají jednou z příčin epidemie kardiovaskulárních chorob.
A konečně jen velmi krátce k otázce tepenné remodelace.(19) Rozvoj koronární aterosklerózy byl dříve vnímán pouze jako postupný růst plátů v intimě cév, zatímco zevní hranice intimy, medie a vnější elastické membrány byly považovány za neměnné. Při takové představě vedl růst plátu vždy k zužování lumen. Tepenná remodelace, zvětšení zevní elastické membrány, umožňuje růst trombu uvnitř stěny cévy, aniž by bylo zmenšeno lumen. To ale neznamená, že plát nemůže být nestabilní a jako takový se stát příčinou akutního koronárního uzávěru! Na tuto skutečnost je třeba myslet při interpretaci angiografických nálezů a zvažovat, kdy je třeba použít nejnovější vyšetřovací metody, jako je např. intrakoronární ultrazvuk a magnetická rezonance.
Léčba hypercholesterolémie ve světle intervenčních studií
I když jsou výše zmíněné názory a hypotézy nesporně zajímavé a přispívají k pochopení základních mechanismů aterogeneze, neměli bychom zapomínat na to, co je známé, prokázané, a proto i zdánlivě banální - na správnou léčbu HLP, na ovlivnění koncentrací celkového i LDL-cholesterolu! Nejvýznamnějším důkazem prokazujícím souvislost (ale i ovlivnitelnost) aterosklerotického procesu a léčby hyperlipoproteinémií nejsou ani výsledky výzkumných a experimentálních prací, ani velké epidemiologické studie. V době medicíny založené na důkazech musíme při hodnocení zejména farmakologické léčby (ale stejně tak i při hodnocení významnosti konkrétního jednotlivého rizikového faktoru) považovat za neopominutelný a zásadní faktor studie intervenční. Vzhledem k tomu, že jsou obecně známé výsledky studií prokazujících regresi nebo zpomalení progrese aterosklerózy po léčbě dyslipidémie farmakologickou léčbou nebo např. terapií LDL-aferézou, nebudeme je na tomto místě opakovat. Zásadní význam mají samozřejmě studie, které prokazují snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Historie těchto studií je poměrně krátká. Skutečný zájem o problematiku hypercholesterolémie a dalších poruch tukového metabolismu přinesla cholestyraminová studie, publikovaná v roce 1984. Ta jako první jednoznačně prokázala závislost poklesu kardiovaskulárního rizika na snížení LDL-cholesterolu.(20) Z výsledku této studie se odvozovalo i pravidlo, že snížení LDL-cholesterolu o 1 % vede k poklesu kardiovaskulárního rizika o 2 %. Další studií, která vyzněla ve prospěch hypolipidemické léčby v prevenci srdečních a cévních onemocnění, byla “Helsinská studie” s gemfibrozilem.(21) Skutečný zlom v pohledu na léčby hyperlipoproteinémií však přinesla až série statinových megastudií, kterou zahájila v roce 1994 studie “4 S” se simvastatinem.(22) Ta prokázala nejen snížení kardiovaskulární morbidity a mortality (pokles rizika o 42 %), ale především statisticky významný pokles mortality celkové. Donedávna byl u největšího počtu nemocných sledovaných v intervenčních studiích s hypolipidemiky ověřován účinek pravastatinu.(23) Výsledek této “poolované” analýzy prokázal po statinové terapii pokles celkové mortality nejen u nemocných s ICHS, ale i u nemocných v primární prevenci. V současné době, po publikaci studie HPS (Heart Protection Study), již je největší počet osob zařazených do klinického sledování ve studiích se simvastatinem. Nelipidové účinky byly v současnosti prokázány u všech statinů dostupných na našem trhu, včetně atorvastatinu (studie ASAP, FAT). Potvrzení faktu, že prospěch z hypolipidemické léčby se stupňuje s délkou léčby, že se jedná o léčbu dlouhodobou, většinou celoživotní, přináší extenze velkých randomizovaných studií, kdy po ukončení studie dostanou všichni nemocní - aktivně léčení i osoby z placebové větve - účinný lék. Sledování 4 000 nemocných zařazených do studie “4 S” po další dva roky, kdy téměř všichni užívali simvastatin, prokázalo pokračující prospěch z této léčby. Pacienti, kteří byli od počátku léčeni simvastatinem, měli během těchto dvou let o 30 % nižší mortalitu ve srovnání se skupinou, v níž bylo v původní části studie podáváno placebo.(24) Stejně tak extenze po ukončení studie LIPID prokázala, že i po dvou letech, kdy všichni zařazení užívali aktivní léčbu, bylo možno hodnotit statisticky významný příznivý účinek dlouhodobé aktivní léčby z hlediska celkové mortality, mortality na ICHS, výskytu infarktu myokardu nebo cévních mozkových příhod.(25)
Heart Protection Study
Už sám design, ale především výsledky studie HPS(36) (jež byly prioritně předneseny na sjezdu American Heart Association v listopadu 2001), jsou skutečně impozantní. Jedná se o největší dosud provedenou randomizovanou studii s hypolipidemiky.(1) Bylo do ní zařazeno více než 20 000 osob ve věku 40 - 80 let v sekundární prevenci aterosklerózy, ale i nemocných bez manifestní aterosklerózy, kteří však byli ve vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací vzhledem k přítomnosti diabetes mellitus (téměř 6 000 zařazených) nebo arteriální hypertenze. “Lipidovým” kritériem pro zařazení do HPS byl celkový cholesterol vyšší než 3,5 mmol/l!!! Studie měla 2x2faktoriální design. Byl ověřován jednak účinek simvastatinu (Zocor, MSD) v jednotné dávce 40 mg proti placebu, jednak účinek antioxidačních vitaminů (600 mg vitaminu E, 250 mg vitaminu C a 20 mg beta-karotenu denně) opět proti placebu. Pokud jde o účinek “vitaminového koktejlu”, lze uzavřít, že podobně jako v dalších studiích, navzdory velmi efektnímu teoretickému zdůvodnění, antioxidační vitaminy neměly vůbec žádný pozitivní vliv na kardiovaskulární morbiditu, mortalitu ani na mortalitu celkovou. Simvastatin (Zocor, tbl. 40 mg) naproti tomu snížil celkovou mortalitu o 13 % (stejně jako všechny další uvedené výsledky vysoce statisticky významně), a samozřejmě nejvíce mortalitu kardiovaskulární - o 17 %. Pokud jde o vaskulární příhody celkem (koronární příhody, cévní mozkové příhody, revaskularizační výkony), byl jejich počet snížen o 24 - 26 %. Zejména byla se zájmem očekávána analýza poklesu cévních mozkových příhod (celkový pokles o 25 %). U ischemických příhod bylo snížení jejich výskytu jen potvrzením dříve publikovaných údajů na významně vyšším počtu nemocných. Pozitivním nálezem, který dosud neměl dostatečnou oporu v dříve provedených klinických studiích, bylo mírné, zde statisticky nevýznamné, snížení počtu hemoragických cévních mozkových příhod ve skupině léčené 40 mg simvastatinu ve srovnání s placebem. Dosud trvala nejistota a spíše, při antiagregačních vlastnostech statinů, bylo zvažováno nebezpečí zvýšeného výskytu mozkového krvácení. Příznivé účinky simvastatinu - snížení kardiovaskulárního rizika - byly prokazatelné v zásadě shodně bez ohledu na pohlaví, věk nemocných (HPS je první studií prokazující pozitivní účinky u několikatisícového souboru osob nad 65 let), chorobu, pro kterou byl pacient do studie zařazen (stejný pokles rizika u nemocných v sekundární prevenci a u nemocných ve vysokém riziku např. pro diabetes mellitus) a vstupní koncentraci celkového nebo LDL-cholesterolu. Stejné snížení rizika u nemocných s velmi rozdílnými vstupními hodnotami celkového a LDL-cholesterolu, včetně osob, které již při vstupu do studie splňovaly nejpřísnější kritéria posledního amerického doporučení NCEP-ATP III (LDL-cholesterol 2,6 mmol/l), přináší mnoho zajímavých otázek a také odpovědí: Jsou nejvýznamnější “nelipidové”, pleiotropní účinky statinů? Co je vlastně “normální” koncentrace cholesterolu a LDL-cholesterolu? Je bezpečné snižovat “drasticky” LDL-cholesterol? Zásadní odpovědí je to, že dokonce ani snížení LDL-cholesterolu k hodnotám 1,8 mmol/l nepřináší pacientům žádné riziko, a naopak mohou z tohoto snížení mít výhodu. Podíváme-li se do živočišné říše (kam bezesporu patří i homo sapiens), uvědomíme si, že při srovnání se všemi dalšími savci jsou dokonce i “cílové hodnoty” lipidů zbytečně vysoké.
Studie GREACE s atorvastatinem
Autoři atorvastatinové studie GREACE se rozhodli ověřit rozdíl mezi “agresivní léčbou” k cílovým hodnotám LDL-cholesterolu a “obvyklou léčbou” prováděnou praktickým lékařem.(27) Ve studii GREACE použili k léčbě k dosažení cílových hodnot pro sekundární prevenci ICHS dle doporučení NCEP-ATP III (2,6 mmol/l) atorvastatin. Dávka léku byla reálnější než v některých “oficiálních” studiích a představovala průměrně 24 mg atorvastatinu denně. Výsledky této sekundárně preventivní studie u 1 600 nemocných s průměrnou dobou sledování tři roky jsou rovněž velmi přesvědčivé. Pokles celkového cholesterolu o 36 %, LDL-cholesterolu o 46 % a triglyceridů o 31 % , který představoval dosažení cílových hodnot u 95 % nemocných, vedl k poklesu celkové mortality o 43 % a koronární mortality o 47 %. Došlo ke snížení výskytu cévních mozkových příhod o 47 %, nefatálních infarktů myokardu o 59 %, nestabilní anginy pectoris o 52 %. Potřeba revaskularizace se snížila o 51 %. Velmi zajímavým, i když ne poprvé ve statinové studii pozorovaným nálezem, bylo snížení výskytu srdečního selhání o 50 %. Léčba byla zhodnocena jako bezpečná, dobře tolerovaná a ekonomicky výhodná. Je až neuvěřitelné, jak málo nemocných, kterým byla poskytována “obvyklá péče” praktickým lékařem, užívalo hypolipidemika (bylo to pouze 14 %!!!). A jen 3 % těchto nemocných dosáhla cílové hodnoty LDL-cholesterolu podle doporučení NCEP-ATP pro sekundární prevenci ICHS, tedy 2,6 mmol/l. Někteří kritici této studii vyčítají, že nebyla dvojitě slepá a kontrolovaná placebem, že její design vytvořili přímo zainteresovaní specialisté. Řadu sporných otázek a srovnání s HPS řeší editorial ke studii GREACE.(28) Studie GREACE (na rozdíl od řady jiných, někdy až sterilně připravených “megatrialů”) je výrazně bližší každodenní praxi. Ve studii nebyla použita kontrolní placebová skupina, atorvastatinová větev je srovnávána s větví s “obvyklou péčí”. Ta je sice zjevně nedostatečná, rozhodně však 14 % nemocných léčených hypolipidemikem mělo větší šanci pro ovlivnění lipidů, než kdyby dostávali placebo.
Výsledky studie GREACE
- Specializovaná péče přináší významně lepší výsledek než obvyklá péče. Studie je tedy velkou výzvou ke zlepšení péče o nemocné s HLP v ordinacích praktických lékařů (platí pro Řecko - pouze pro Řecko?).
- Léčba atorvastatinem je účinná, bezpečná a dobře tolerovaná. I když nejde o klasickou mortalitní megastudii, přináší studie GREACE s atorvastatinem jako první údaje o snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, a dokonce mortality celkové.
- Pro prognózu nemocných v sekundární prevenci ICHS je naprosto nezbytné dosažení cílových hodnot LDL-CH. Obecně lze vyvodit, že je indikována agresivní hypolipidemická léčba. Jedna zajímavost je společná pro obě výše uvedené studie. Na rozdíl od většiny intervenčních studií připravených s významnou podporou farmaceutického průmyslu šlo o velmi nezávislé projekty. Studie HPS byla iniciována Oxfordskou univerzitou, a nikoliv výrobcem přípravku Zocor. Podíl firmy MSD na celé studii byl minoritní. Zcela nezávisle na farmaceutické společnosti Pfizer, výrobci atorvastatinu (Sortis), postupovala od počátku až k publikaci výsledků skupina řeckých profesorů, autorů studie GREACE.
Bezpečnost hypolipidemické léčby
Často diskutovanou otázkou se stává otázka bezpečnosti hypolipidemické léčby. Hlavním podnětem k těmto diskusím byla tzv. “cerivastatinová aféra”. V létě 2001 byl stažen ze všech světových trhů s výjimkou Japonska cerivastatin. Je známo, že podání cerivastatinu, zejména ve vysokých dávkách (až 1,6 mg) a v kombinaci s gemfibrozilem, vedlo k myopatii, rabdomyolýze a v několika případech (počítaných maximálně na desítky, snad v USA a Německu) dokonce k úmrtí pacientů. V České republice nebyla podle údajů SÚKL žádná závažná komplikace léčby cerivastatinem potvrzena. Přesto se v našich médiích rozpoutala kampaň zaměřená nejen proti zmíněnému léku, ale někdy dokonce proti celé skupině léků ovlivňujících cholesterol. Naproti tomu např. The Wall Streeet Journal píše 22. 8. 2001: “Lékaři zabývající se srdečními chorobami nepochybují o tom, že statiny zachránily tisíce životů a zabránily obrovskému počtu srdečních příhod. Proti tomu se pak uvádí na prstech počitatelné případy, kdy by podání jednoho z nich mohlo být dáváno do souvislosti s úmrtím nemocného. Tyto léky budou i v budoucnu prospívat milionům pacientů…” Ve stejném duchu pak vyznělo také stanovisko Evropské kardiologické společnosti i “Otevřený dopis předsedů České kardiologické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu”.(29) Pro cerivastatin je možno argumentovat tím, že byl použit nesprávně, v příliš vysokých dávkách (v ČR i v Japonsku byla maximální povolená dávka 0,3 mg), v rizikové kombinaci a za nedostatečného monitorování nežádoucích účinků. Na druhé straně je však třeba uvést, že podle údajů amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (Food and Drug Administration - FDA) se svalové poškození vyskytovalo u cerivastatinu s řádově vyšší četností než u dalších statinů!(30) Je proto dobře, že tento “nejméně bezpečný” statin byl stažen z klinické praxe. Na druhé straně by bylo velkou chybou, kdyby se stín cerivastatinové aféry negativně odrazil na rozšíření podávání dalších léků této skupiny, které mají tak nesmírně pozitivní účinek na morbiditu a mortalitu. Připomeňme si, že velmi záleží na pečlivém sledování nemocných. U 50 000 osob zařazených do velkých intervenčních studií se statiny nedošlo ani v jednom případě k fatální rabdomyolýze. Bylo to především proto, že nemocní byli velmi pečlivě sledováni, což mohou stejně tak dobře provádět i naši lékaři v ordinacích a na odděleních.
Léčba hypercholesterolémie ve světle doporučení
V současné době je obvyklé, že léčba určitého onemocnění je založena nejen na zhodnocení stavu nemocného ošetřujícím lékařem, ale postupuje se podle obecně akceptovaného doporučení autorit, skupin odborníků, odborných společností a dalších. Platí to samozřejmě i pro léčbu HLP. Na tomto místě je nutno zdůraznit, že to byl právě jeden ze zakladatelů klinické lipidologie u nás, profesor Šobra, který asi jako vůbec první na světě vypracoval komplexní program vyhledávání nemocných s hyperlipoproteinémiemi a péče oně.(31) Jeho návrhy zůstaly bohužel dlouhou dobu bez povšimnutí organizátory našeho zdravotnictví. Teprve při práci skupiny expertů na tehdy ještě československém konsensu o cholesterolu byly Šobrovy návrhy zapracovány do konečné verze.(32) Zatím posledním doporučením zaměřeným pouze na léčbu HLP jsou guidelines České společnosti pro aterosklerózu.(33) Výrazem sblížení s celoevropskou snahou po jednotném a komplexním přístupu v prevenci ICHS je potom společné doporučení devíti českých odborných společností, vydané v souladu s představou Evropské kardiologické společnosti.(34) Doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu z roku 1987(35) bylo prvním pokusem vytvořit sjednocený přístup k nemocným s hyperlipoproteinémií, a především pak jeho revize v roce 1992(36) přinesla klinické praxi neocenitelnou jednoduchou klinickou klasifikaci hyperlipoproteinémií do tří skupin: I. hypercholesterolémie, II. smíšená HLP, III. hypertriglyceridémie. V současné době je základním “evropským” standardem materiál vypracovaný skupinou expertů Evropské kardiologické společnosti, Evropské společnosti pro aterosklerózu a Evropské společnosti pro hypertenzi (ke kterým přistoupily v nejnovějším vydání i další evropské odborné společnosti).(37) O tomto standardu bude ještě zmínka. Prvním severoamerickým pokusem vytvořit systém celonárodní péče o cholesterol byla konference o cholesterolovém konsensu.(38) Jejím základním výsledkem bylo stanovení arbitrárních hranic pro koncentrace cholesterolu v jednotlivých věkových skupinách podle rizikovosti z hlediska ICHS. Pokud jde o doporučení léčby, cholesterolová konference doporučovala vesměs pouze dietu, a medikamentózní léčba byla považována za doplněk v omezených indikacích. Zásadním krokem v organizaci boje proti vysokému cholesterolu byl, a to nejen v USA, vznik tzv. “Prvního panelu” Národního cholesterolového výchovného programu (National Cholesterol Education Program - NCEP). Toto doporučení,(39) publikované v roce 1988, klade při rozhodování o postupu největší důraz na koncentraci LDL-cholesterolu, přesto prvním doporučeným vyšetřením je vyšetření celkového cholesterolu. Druhý panel NCEP pak vyšel v roce 1993,(40) nebyl však zásadním zlomem v přístupech k diagnostice a léčbě.
Současné evropské doporučení
Je velmi těžké vybrat z komplexního a nejrenomovanějšími odborníky vytvořeného díla to nejvýznamnější. Uveďme tři jeho hlavní přínosy: 1. Jednoduchost stanovení cílových hodnot (celkový cholesterol 5 mmol/l, LDL-cholesterol 3 mmol/l) a rizikových hodnot (triglyceridy 2 mmol/l a HDL-CH 1 mmol/l). 2. Vytvoření snadno použitelného postupu pro odhad celkového rizika nemocného - nesmírně důležitý je princip posouzení celkového rizika jako základního ukazatele pro terapeutický postup. 3. Zdůraznění rizikovosti nemocných s diabetes mellitus.
NCEP-ATP III
Podíváme-li se do historie, vidíme, že NCEP-ATP II nemohl v žádném případě zohlednit nejvýznamnější události v oblasti prevence ICHS, které se odehrály v 90. letech. Všechny statinové megastudie, ale i další důležité studie jako VA-HIT, byly publikovány později. A proto je nejvýznamnějším pokrokem nového doporučení, že je skutečně “evidence based” - založeno na důkazech. Zohledňuje samozřejmě nejen intervenční studie, ale i pokrok v oblasti výzkumu. Srovnáme-li NCEP-ATP III s doporučením evropským, za jeho největší výhodu je třeba považovat právě to, že je prostě nejnovější!(41)
Co přináší NCEP-ATP III nového? (Vynikající editorial M. S. Lauera a P. B. Fontanarosy(42).)
- Základní je odhad absolutního rizika! Nemohu si v tomto kontextu odpustit malou poznámku z Evropy. Američané konečně doporučují to, co v evropském doporučení již dávno máme! Důležité jistě není, že konstrukce odhadu rizika je od našich guidelines technicky odlišná.
- Kromě samozřejmého základního vodítka pro lipidy a LDL-cholesterol je kladen důraz na nízký HDL-cholesterol jako významný rizikový faktor.
- Zvláštní pozornost je věnována metabolickému syndromu (jako u nás diabetu 2. typu) - v cíli pro hodnoty triglyceridů jsou Američané přísnější a doporučují (správně) jako cílovou koncentraci 1,7 mmol/l.
- I nemocní ve vyšším věku mohou být kandidáty hypolipidemické léčby.
- Ženy po menopauze v sekundární prevenci ICHS nemají prospěch z hormonální substituční léčby, z léčby hypolipidemiky ano!
Další doporučení
Každý lékař v praxi je denně zahrnut spoustou informací a nedivím se, že je (stejně jako já) zmaten dalšími a dalšími standardy, doporučenými postupy, guidelines té či oné společnosti… Na druhé straně je třeba vidět, že i guidelines se postupně sbližují a skutečný rozdíl mezi evropským a americkým doporučením je nyní již minimální. Nelze však současně nevidět stále nová témata a další otázky, na které všichni hledáme odpověď. Je-li odpověď jednoznačná, nezbývá, než připravit doporučení nové, jako tomu je i v případě NCEP-ATP III.
Hypolipidemika a akutní koronární syndrom
V současné době je jedním z “horkých” témat otázka podání hypolipidemik u nemocných s akutním koronárním syndromem ihned po přijetí k hospitalizaci, během prvních dnů, nebo alespoň před propuštěním z hospitalizace. První publikovanou studií zabývající se touto problematikou je studie MIRACL.(14) V této studii vedla 16týdenní léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den, zahájená 24 - 96 hodin po akutním koronárním syndromu, ke snížení relativního rizika komplikací ICHS o 16 %. Největšího prospěchu bylo dosaženo ve snížení recidivy symptomatické ischémie vyžadující hospitalizaci. Zajímavé údaje, pocházející z analýzy registru nemocných po infarktu myokardu ve Švédsku, přinesla studie RIKS-HIA.(15) Více než 14 000 nemocných nedostalo před propuštěním statiny, u 5 528 byla léčba statinem zahájena. Sledování mortality rok po infarktu myokardu prokázalo snížení mortality o 25 % u skupiny, ve které byla hypolipidemická léčba zahájena “časně”, tedy ještě za hospitalizace. I když jsou výsledky uvedených dvou studií velmi slibné, definitivní odpověď na otázku přínosu časné léčby hypolipidemikem dosud jednoznačně neznáme. Jisté však je už dnes to, že bychom měli všechny nemocné s akutním koronárním syndromem léčit hypolipidemiky ještě před propuštěním z nemocnice.
Praktický přístup k nemocnému s hypercholesterolémií
Léčba HLP je komplexní: zahrnuje nefarmakologickou léčbu, v indikovaných případech farmakoterapii, ve specializovaných centrech je možno použít agresivní léčebné postupy, jako je LDL--aferéza a ileální bypass. Genová terapie je v současnosti stále spíše futuristickou vizí.
Nefarmakologická léčba
Fyzická aktivita
Mezi režimová opatření patří samozřejmě pravidelná fyzická aktivita (aerobní cvičení 20 - 30 min. čtyřikrát až pětkrát týdně). Cvičení by mělo být pro nemocného příjemné a měl by při něm dosahovat 60 - 75 % maximální tepové frekvence pro daný věk. Výsledky studií publikovaných v posledním roce prokazují, že v prevenci kardiovaskulárních onemocnění není dokonce nutné ani příliš intenzivní cvičení! Osoby, které provozují pravidelné procházky rychlou chůzí, sníží riziko stejně jako ty, které intenzivně cvičí v posilovně! Se cvičením souvisí další poměrně nový nález. Při hodnocení poměru mezi tělesnou výškou a hmotností z hlediska kardiovaskulárního rizika je třeba významně zohlednit fyzickou aktivitu pacientů. Platí proto, že obézní, který pravidelně cvičí (nazývaný někdy fit-fat), je v nižším riziku než osoba sice s ideální hmotností, ale s minimální fyzickou aktivitou (nonfit-nonfat).
Dieta
Dieta doporučovaná pro prevenci ICHS s maximálním zaměřením na léčbu HLP, ale i obezity a hypertenze, by měla být respektována celou populací jako racionální dieta. Pro nemocné s HLP je její respektování imperativem. Různé poruchy tukového metabolismu vyžadují v podrobnostech odlišná dietní opatření. Je však možno uvést základní principy, platné obecně. Shrnout je lze do několika následujících bodů, ve kterých zohledníme i poslední doporučení NCEP-ATP III:
- Restrikce kalorií, má-li nemocný nadváhu.
- Tuky by mělo být hrazeno 25 - 35 % energie. Nasycené (tedy živočišné) tuky nesmí tvořit více než 7 % denního energetického přísunu. Dáváme přednost nenasyceným tukům, polyenovým mastným kyselinám do 10 % energie a monoenovým mastným kyselinám (kyselině olejové, obsažené např. v olivovém oleji) do 20 % energie za den.
- Obsah cholesterolu v dietě by neměl být vyšší než 200 mg/den.
- Zvýšení obsahu vlákniny, včetně potravinových výrobků s jejím zvýšeným obsahem.
- Zvýšení konzumace potravin s dostatečným obsahem některých vitaminů s předpokládaným antioxidačním účinkem. Doporučená dávka zeleniny a ovoce je 400 g/den. Arteficiální doplňování diety vitaminy (A, E, C) však není obecně doporučováno!
- U nemocných s hypertenzí je vhodné omezit sůl na 7 - 8 g za den.
- Je třeba vyloučit nadměrnou konzumaci alkoholu, zejména u hypertoniků, obézních a u osob s hypertriglyceridémií.
- NCEP doporučuje i zvýšení přísunu rostlinných sterolů na 2 g/den (to je 20 g pomazánky s jejich zvýšeným obsahem - na našem trhu Flora pro activ). Uvedená dietní a režimová opatření by měla vést u většiny našich nemocných minimálně k dosažení limitu normální hmotnosti, za kterou je považován BMI do 25 kg/m2. Jestliže je pro některé nemocné dosažení ideální, nebo alespoň normální tělesné hmotnosti obtížné, může být pro ně jistou motivací výsledek výzkumů z nedávné doby. Ty ukazují, že dokonce i ti, kteří zhubli několik (obvykle asi 5 kg) a váhový pokles udrží dlouhodobě, sníží významně své kardiovaskulární riziko.
Farmakoterapie hyperlipoproteinémií
Farmakoterapie je nyní považována za racionální přístup v léčbě HLP a její význam se stále rozšiřuje. Přesto je třeba uvést, že nezbytným základem léčby je respektování výše uvedených zásad diety a režimu.
Statiny
Nejužívanějšími statiny byly simvastatin tbl 10 a 20 mg, pravastatin tbl 10 a 20 mg a fluvastatin tbl 20, 40 a 80 mg. První z léků této skupiny, lovastatin, se užívá již méně. Atorvastatin tbl 10, 20 a 40 mg, který je celosvětově nejužívanějším statinem, je od dubna 1999 registrován rovněž na našem trhu.
Mechanismus účinku
Statiny snižují cholesterol v krvi tím, že blokují jeho nitrobuněčnou syntézu. Důsledkem snížené syntézy cholesterolu v buňce je zvýšená exprese LDL-receptorů s následným zvýšením vychytávání LDL z plazmy. Ne zcela jasný je mechanismus, kterým statiny snižují triglyceridy. Postuluje se snížení syntézy VLDL i zvýšení clearance a odbourávání VLDL cestou LDL-receptorů. Statiny jsou indikovány především u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií, jsou však alternativou i v terapii nemocných s kombinovanou hyperlipidémií, především u nemocných s nepříliš zvýšenými triglyceridy. Mezi poměrně málo časté nežádoucí účinky této skupiny léků patří myopatie (0,5 %) a asymptomatické zvýšení enzymů jaterního souboru (1,9 %). Tyto účinky jsou však přechodné a mizí po vysazení léčby. Pod pojmem myopatie je obvykle uváděna bolest ve svalech provázená vzestupem kreatinkinázy (CK). Byly však popsány i závažnější reakce, včetně rabdomyolýzy. K těmto komplikacím však dochází zřídka, a především u nemocných užívajících současně další medikaci. Nejčastěji tuto další medikaci představují imunosupresiva včetně cyklosporinu A, erythromycin, mibefradil a další. Důležitou kombinací, která vedla u některých nemocných k myopatii, byla kombinace statinů s kyselinou nikotinovou a fibráty. V současné době však stále přibývá prací, které kombinační léčbu prakticky všemi dostupnými statiny v kombinaci s fibráty považují za bezpečnou a účinnou. Na druhé straně je třeba uvést, že těžké myopatie po kombinaci vysoké dávky cerivastatinu s gemfibrozilem (a dokonce i léčba vysokou dávkou cerivastatinu v monoterapii) vedly k několika úmrtím a posléze ke stažení cerivastatinu z klinického používání. Při analýze výskytu nežádoucích účinků léčby statiny (podle údajů FDA) právě cerivastatin vedl k řádově vyššímu výskytu myopatií ve srovnání se všemi ostatními statiny, jež jsou do současnosti na trhu. V každém případě však jde o léčbu, kterou je třeba pečlivě sledovat. Proto by měla být vyhrazena specialistům se zkušeností ve farmakoterapii HLP. Statiny mají některé “nelipidové” účinky - např. antiagregační působení, které je nejvíce vyjádřeno u pravastatinu. Dalším typicky nelipidovým účinkem statinů je inhibice proliferace hladkých svalových buněk ve stěně cévní. Tento účinek je nejvíce vyjádřen u fluvastatinu a simvastatinu. Stejné účinky má atorvastatin (studie ASAP, FAT), jak již bylo uvedeno. Po podání statinů dochází k úpravě endoteliální dysfunkce a ke stabilizaci aterosklerotického plátu. Jako další příznivý účinek statinů je uváděno protizánětlivé působení.
Pryskyřice
Sekvestranty žlučových kyselin, nevstřebatelné pryskyřice nebo iontoměniče cholestyramin (pulvis, sáčky 4 g), a colestipol (pulvis sáčky 5 g), představují léky, které jsou v terapii HLP užívány po desítky let. Jsou nevstřebatelné z trávicího ústrojí. Místem jejich působení je střevo, ve kterém přerušují enterohepatální cyklus žlučových kyselin. V důsledku zvýšené potřeby cholesterolu na jejich novou syntézu se zvyšuje aktivita a počet LDL-receptorů. Základní indikací pro léčbu pryskyřicemi je izolovaná hypercholesterolémie. Vzhledem k tomu, že jsou nevstřebatelné, a tudíž netoxické, jsou jedinými hypolipidemiky, která je možno bez rizika podávat dětem a ženám ve fertilním věku. Limitujícím faktorem při podávání pryskyřic je špatná tolerance nemocnými. Nežádoucí účinky udává 30 - 50 % léčených. Jde především o příznaky ze strany trávicího ústrojí, z nichž nejčastější je úporná zácpa. Moderním terapeutickým trendem v podávání pryskyřic je podávání nižších dávek (8 g cholestyraminu nebo 10 g colestipolu), ať v monoterapii, nebo v současnosti především v kombinované léčbě. Výskyt nežádoucích účinků je při těchto dávkách skutečně nesrovnatelně nižší. Při podávání pryskyřic je třeba zvážit možnost ovlivnění vstřebávání některých vitaminů (A, D, E, K), které je nutno zejména v dětském věku suplementovat. Dále je třeba pomyslet na možné ovlivnění vstřebávání současně podávané medikace. Interferenci lze zabránit podáním další medikace buď hodinu před aplikací pryskyřice, anebo nejméně 3 hodiny po její aplikaci.
Ezetimib
Nejnovější skupinu hypolipidemik, která snižují celkový a LDL-cholesterol, představují blokátory vstřebávání cholesterolu ve střevě. Jejich účinek není v monoterapii nijak výrazný (snižují celkový a LDL-cholesterol o 15 - 20 %), a proto se předpokládá jejich využití především v kombinaci se statiny. Prvním v klinické praxi užívaným lékem této skupiny je ezetimib. Předpokládá se jeho brzké uvedení i na náš trh.
Fibráty
Asi nejdůležitějším účinkem fibrátů je zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy. V důsledku zvýšení aktivity tohoto enzymu dochází k urychlení katabolismu VLDL. Fibráty dále snižují syntézu VLDL v játrech. Současně se snižuje i jaterní syntéza apo B. Konečně pak snižují syntézu mastných kyselin a současně zvyšují jejich katabolismus cestou beta-oxidace. Většina výše uvedených účinků fibrátů je zprostředkována tím, že ovlivňují aktivitu nitrojaderných receptorů, tzv. PPAR (peroxysome proliferator activated receptor). Nejvýraznější účinek fibrátů můžeme očekávat u kombinovaných hyperlipoproteinémií s vyšším cholesterolem i triglyceridy a u hypertriglyceridemických forem HLP. Fibráty jsou často podávány nemocným s diabetes mellitus a je třeba uvést, že právě diabetické dyslipoproteinémie (vyšší triglyceridy, nízký HDL-cholesterol a někdy zvýšený cholesterol) jsou jimi dobře ovlivnitelné. Po terapii fibráty se snižuje počet tzv. “small dense LDL”, které mají velký aterogenní potenciál. Po fibrátech byly pozorovány svalové bolesti, někdy provázené i elevací CK. Závažnější myopatie byly pozorovány při kombinované léčbě se statiny (viz též výše, kombinace cerivastatin + gemfibrozil).
Estrogeny
Podávání estrogenů je v posledních letech stále častěji doporučováno jako substituční terapie u žen po menopauze. Je prokázán příznivý vliv na osteoporózu, klimakterický syndrom a další. Prokázán byl i příznivý účinek léčby estrogeny na koncentrace plazmatických lipidů. Estrogeny snižují kokncentraci LDL tím, že zvyšují clearance částic LDL z plazmy. Po podání estrogenu se zvyšuje počet LDL-receptorů v hepatocytu, stoupá koncentrace HDL-cholesterolu a apo A-I. Za významný nepříznivý účinek estrogenů je považováno zvýšení rizika karcinomu endometria. Snížení tohoto rizika, stejně jako prevence nádorů prsu, vyžaduje pravidelné gynekologické sledování. Z kardiologického hlediska je však významný výsledek mnoha intervenčních studií v prevenci kardiovaskulárních onemocnění u žen s manifestní ICHS. Řada prací (zejména rozsáhlá studie HERS) však přináší spíše skepsi k užívání estrogenů u postmenopauzálních žen s ICHS. V aktivně léčené skupině nejen že nedošlo k poklesu výskytu ICHS, ale dokonce se zvýšila mortalita. Podobné výsledky byly zjištěny při sledování možnosti ovlivnění výskytu CMP. Hormonální substituční léčba rovněž nedokázala navodit regresi či alespoň zpomalit progresi aterosklerózy v angiograficky dokumentovaných studiích. Zahájení hormonální substituční terapie není proto z hlediska prevence (zejména sekundární) ICHS, ale i CMP, indikováno.
Kombinační léčba
Kombinační léčba dvěma nebo více hypolipidemiky představuje jistě moderní směr. Mezi její výhody patří zvýšení účinku monoterapie, komplexní ovlivnění lipidového spektra, eliminace nepříznivého vlivu monoterapie na některé parametry a snížení výskytu nežádoucích účinků při nižší dávce jednotlivých léků. Nevýhodou jsou především specifické komplikace kombinované léčby (především těžké myopatie až rabdomyolýza s akutním selháním ledvin, popsaná byť raritně při současném podání statinu s niacinem nebo statinu s fibrátem). Opět je třeba poukázat na výše uvedené případy fatální rabdomyolýzy po kombinaci cerivastatinu s gemfibrozilem.
Kdy a jak léčit hyperlipoproteinémie
Terapeutický plán u konkrétního nemocného bude vždy záležet na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, který jediný komplexně uváží rizika a celkový stav pacienta. Zásadní je přitom právě odhad rizika. Nejvyššímu riziku jsou vystaveni nemocní v sekundární prevenci ICHS (tedy pacienti po infarktu myokardu, s anginou pectoris a dalšími formami ICHS) a nemocní s diabetes mellitus, jejichž riziko je dokonce shodné s pacienty v sekundární prevenci. Dále pak považujeme za vysoce rizikové pacienty s kombinací několika rizikových faktorů. Základním vodítkem při rozhodování jsou tzv. cílové hodnoty.
Cílové hodnoty Cílové hodnoty, jak je definuje současné evropské i české doproučení pro prevenci ICHS, jsou velmi jednoduché a snadné k zapamatování. (cholesterol: 5,0 mmol/l, LDL-CH: 3,0 mmol/l, Triglyceridy: 2,0 mmol/l, HDL-CH: 1,0 mmol/l). Avšak je třeba ukázat, jaké trendy lze v blízké budoucnosti v oblasti cílových hodnot očekávat. V každém případě to bude cesta k dalšímu snižování. Americká doporučení již dnes definují cílový LDL-CH 2,6 mmol/l alespoň v sekundární prevenci a u vysoce rizikových pacientů, např. nemocných s diabetem. Podobný trend lze očekávat u hodnot triglyceridů, NCEP-ATP III z roku 2001 již dnes doporučuje jako cíl 1,7 mmol/l! Tento posun zohledňuje jak výsledky nejnovějších epidemiologických studií, tak patofyziologické mechanismy. Při hodnotách triglyceridů nad 1,5 mmol/l se tvoří vysoce aterogenní, tzv. malé denzní LDL.
Kdy zahájit farmakoterapii?
V primární prevenci je situace poměrně jednoznačná. Farmakoterapie je zahájena teprve po neúspěchu 3- až 6měsíční nefarmakologické terapie. V sekundární prevenci přibývá důkazů pro účinnost časného zahájení léčby, tedy zahájení léčby ihned.
Kdy ukončit farmakologickou léčbu HLP?
Rozhodnutí o zahájení farmakologické léčby HLP je velmi odpovědné. Jde totiž prakticky vždy o rozhodnutí na celý život pacienta. Je-li hypolipidemická léčba podána, neměla by být vysazena po normalizaci biochemických nálezů.
Závěry pro praxi
- Hypercholesterolémie je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Její ovlivnění vede ke snížení kardiovaskulární i celkové morbidity a mortality.
- Je třeba vyhledat maximum nemocných s hypercholesterolémií, aktivně po hypercholesterolémii pátrat především v rodinách s předčasnou manifestací kardiovaskulárních onemocnění.
- Léčba hypercholesterolémie je komplexní. Ve farmakoterapii jsou lékem volby statiny (event. pryskyřice). Z kombinací se u hypercholesterolémie využívá kombinace statin + pryskyřice, v brzké budoucnosti k ní přibude statin + ezetimib. Jde li o smíšenou HLP, podává se kombinace statinu s fibrátem.
- V léčbě se musíme snažit o dosažení cílových hodnot. Pro koncentrace celkového i LDL-cholesterolu jednoznačně platí: čím níže, tím lépe.
- Jestliže hovoříme o léčbě založené na důkazech z intervenčních studií, měli bychom mít vždy na paměti nejen třídu hypolipidemika, ale také dávku, pro kterou máme důkazy (tab 3). V poslední době například narůstá předepisování 10 mg simvastatinu a důkazy ze studii jsou pro 40 mg (HPS) nebo minimálně 27 mg (4 S)!. U pravastatinu existují důkazy jen pro 40 mg. Jak je uvedeno výše, ve studii GREACE užívala převážná většina nemocných (82 %) 20 mg atorvastatinu. Mějme na paměti, že dobrý lékař nemoci předchází, průměrný ji léčí, a špatný…?
Literatura
1. Libby P. Current concepts of the acute coronary syndromes. Circulation 2001;104:365-372.
2. Ross R. Atherosclerosis: an inflamatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126.
3. Davies MJ. Pathology of coronary atherosclerosis. In: Alexander RW, Schlant RC, FusterV, eds. Hurst’s the heart arteries and veins. Vol 1. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:1161-1173.
4. Von Rokitanski C. Uber einiger der wichtigsten Krankheit des Arterien. Denkschriften der K. Akademie der Wissenschaften. 1852;4:1-72.
5. Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefassystem. Gessammelte Abhandlungen zur Wischenschaftlichen Medizin. 1856:458.
6. Hopkins PN, Wiliams RR. A survey of 246 suggested coronary risk factors. Atherosclerosis 1981;40:1-52.
7. Muller G. Xanthomata, hypercholesterolemia, angina pectoris. Acta Med Scand 1938(Suppl 89):75-84.
8. Kannel WB, et al. Serum cholesterol, lipoproteins and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med 1971;74:1-12.
9. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circulation 1970;41(Suppl I):I1-I24
10. Stamler J, et al. MRFIT: Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart diease continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-2828.
11. Kannel WB. CHD risk factors: a Framingham study update. Hosp Pract 1990; 25:119-127.
12. Austin M. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991;11:2-14.
13. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein(a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol 1996;77:1179-1184.
14. Češka R. Hyperlipoproteinémie v každodenní praxi. Praha: Triton, 2001.
15. Stehbens WE. Coronary heart disease, hypercholesterolemia and atherosclerosis. I. False premises. Exp Mol Pathol 2001;70:103-119.
16. Stehbens WE. Coronary heart disease, hypercholesterolemia and atherosclerosis. II. Misrepresented data. Exp Mol Path 2001;70:120-139.
17. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflamation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-1143.
18. Ridker PM. On evolutionary biology, inflamation, infection, and the causes of atherosclerosis. Circulation 2002;105:2-4.
19. Schoenhagen P, Ziada KM, Vince DG, et al. Arterial remodeling and coronary artery disease: The concept of “Dilated” versus “Obstructive” coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2001;38:297-306.
20. The Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351-364.
21. Frick MH, et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-1245.
22. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease The Scandinavian Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389.
23. Simes J, et al. Pravastatin reduces mortality in patients with and without CHD. Eur Heart J 2002;23:207-215.
24. Pedersen TR, et al. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000;86:257-262.
25. Simes J, et al. Benefits of pravastatin in CHD patients sustained over a long time. Lancet 2002;359:1379-1387.
26. MRC.BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
27. Athyros VG, Papageorgiu AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228.
28. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:215-219.
29. Češka R, Hradec J. Otevřený dopis předsedů České kardiologické společnosti a České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa 2001;43:K197.
30. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolisis. New Engl J Med 2002;346:539-540.
31. Šobra J. Familiární hyperlipoproteinémie a celospolečenské zdravotnické programy. 1989;128:641-646.
32. Kolektiv autorů. Doporučení pro prevenci aterosklerosy a ICHS. Čas Lék čes 1992;131:280-285.
33. Češka R, et al. Doporučení pro léčbu hyperlipoproteinémií v dospělosti, vypracovaná výborem České společnosti pro aterosklerózu. Čas Lék čes 1997.
34. Cífková R, za členy společné pracovní skupiny. Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Kapitoly z kardiologie 2000;2:122-139.
35. EAS. Strategies for the prevention of coronary heart disease: A policy statement of the European Atherosclerotic Society. Eur Heart J 1987;8:77-88.
36. EAS. Prevention of coronary heart disease: Scientific background and new clinical guidelines. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1992;2:113-156.
37. Wood D, et al, on behalf of the Task Force Prevence of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of European and other societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-1503.
38. NIH Consensus Development Conference: Lowering blood cholesterol to prevenet heart disease. JAMA 1985;253:2080-2086.
39. National Cholesterol Education Program. Report of the expert panel on detection, evalution, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 1988;148:36-69.
40. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program. NCEP expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults. Adult treatment panel II. JAMA 1993;269:3015-3023.
41. Executive summary of the third report of the NCEP expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.
42. Lauer MS, Fontanarosa PB. Updated guidelines for cholesterol management. JAMA 2001;285:2508-2509.
43. Schwartz GC, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study. JAMA 2001;285:1711-1718.
44. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-436.
