21.7.2011 Dyslipidémie významně zvyšují riziko závažných kardiovaskulárních chorob, proto je léčba poruch hladiny lipidů velmi důležitá. Kromě statinů se v léčbě dyslipidémií užívají i léčiva ze skupiny fibrátů. Přinášíme informace o současné roli fibrátů v léčbě dyslipidémií, v monoterapii i v kombinaci se statiny.

Dyslipidémie a možnosti jejich ovlivnění

Dyslipidémie se může projevovat jako změna hladiny některých částic, které v krvi přenášejí tuky – chylomikronů, VLDL či LDL. Chylomikrony a VLDL jsou bohaté na triglyceridy. Molekuly VLDL přenášejí triglyceridy na částice HDL a nakonec se VLDL konvertují na částice LDL, bohaté na cholesterol. Poruch v oblasti metabolismu tuků může být celá řada. Například hyperlipidémie typu IV se vyznačuje zvýšenou hladinou triglyceridů a VLDL a je spojena se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční, obezitou a diabetem II.typu. Proto je snižování hladiny triglyceridů u pacientů s těmito typy dyslipidémií důležitým ochranným faktorem.

Statiny se u pacientů s dyslipidémiemi používají tam, kde jde především o snížení zvýšené hladiny LDL-cholesterolu (statiny ovlivňují ovšem i další složky lipidového spektra). Uvádí se, že statiny snižují kardiovaskulární riziko o třetinu. Je však známo, že kromě vysoké hladiny LDL-cholesterolu zvyšuje riziko kardiovaskulárních chorob také vysoká hladina triglyceridů. Zvýšená hladina triglyceridů totiž souvisí s vysokou hladinou tzv. denzních LDL-částic, které jsou vysoce aterogenní. Právě tuto oblast mohou ovlivnit především fibráty, které navíc zvyšují hladinu HDL-cholesterolu.

Fibráty – působení v monoterapii
 
Fibráty působí minimálně pěti mechanismy účinku. 1/ zvýšenou lipolýzou lipoproteinů bohatých na triglyceridy, a to prostřednictvím aktivace lipoproteinové lipázy. Triglyceridy jsou štěpeny lipoproteinovou lipázou na mastné kyseliny a glycerol. Lipoproteinová lipáza tak přispívá ke snížení hladiny triglyceridů v krvi. 2/ indukováním jaterní produkce mastných kyselin a následným útlumem tvorby triglyceridů v játrech. 3/ snížením hladiny LDL-cholesterolu indukcí tvorby receptorů s vysokou afinitou k LDL-C (tímto mechanismem působí pouze některé fibráty). 4/ redukcí výměny triglyceridů mezi částicemi VLDL a HDL. 5/ Zvýšením produkce částic HDL podporou produkce apolipoproteinů ApoAI, ApoAII (tímto mechanismem působí jen některé z fibrátů, např. fenofibrat).

Řada studií prokázala, že fibráty především svým působením na triglyceridy snižují kardiovaskulární riziko. Například Helsinki Heart Study ukázala, že fibráty v primární prevenci snižují reziduální kardiovaskulární riziko o 71%. Pokud jsou užity v sekundární prevenci, snižují fibráty také kardiovaskulární riziko o 25 – 32%. Metaanalýza 29 studií (Danesh 2000) ukázala, že téměř ve všech studiích byla spojena vysoká hladina triglyceridů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Autoři určili průměrnou hodnotu poměru šancí (odds ratio) na 1,72, tj. při zvýšené hladině triglyceridů je riziko závažných kardiovaskulárních chorob téměř o tři čtvrtiny vyšší než při normální hladině triglyceridů.  Fibráty, které snižují hladiny triglyceridů (a navíc snižují hladinu LDL-cholesterolu a zvyšují hladinu HDL-cholesterolu), proto významně snižují kardiovaskulární riziko. Důkazy pro pozitivní účinky fibrátů na kardiovaskulární morbiditu přineslo několik klinických studií. Například tzv. Helsinská studie prokázala snížení výskytu kardiovaskulárních příhod při fibrátové léčbě o 34 %. Fenofibrat snižoval v klinických studiích celkový cholesterol v průměru o 20-25%, triglyceridy snižoval o 40-55% a HDL cholesterol zvyšoval o 10-30%. 

Vedle hladiny triglyceridů a HDL-cholesterolu dalším významným parametrem, který může být ovlivněn působením fibrátů, je tzv. high-sensitivity C-reaktivní protein (hs-CRP). Tento protein je významným markerem rozvoje aterosklerozy, rizika rozvoje ischemické choroby srdeční a kardiálních příhod. Např. fenofibrat v klinických studiích snižoval plazmatickou hladinu hs-CRP přibližně o třetinu. K dispozici jsou nyní i lékové formy fibrátů s řízeným uvolňováním, které zajistí stabilní hladinu léčiva v průběhu 24 hodin (např. fenofibrat v tabletách s řízeným uvolňováním v přípravku Lipanthyl Supra).

Kombinace fibrát-statin

V hypolipidemické terapii lze využít i kombinace fibrátů se statiny – tam, kde porucha metabolismu lipidů vede ke zvýšení hladin LDL-cholesterolu i triglyceridů. V jedné ze studií, která se zabývala účinností kombinované terapie statinu/fibrát (Athyros 2002) byl pacientům podáván fenofibrat nebo atorvastatin, nebo kombinace obou léčiv. Výsledky ukázaly, že  při kombinované léčbě dosáhlo cílových hodnot lipidů více pacientů než při monoterapiích. 98% pacientů léčených kombinací dosáhlo cílových hodnot LDL-cholesterolu (na atorvastatinu 80% a na fenofibratu 5%). Pokud jde o HDL-cholesterol, cílových hodnot dosáhlo 68% pacientů, kteří dostávali kombinaci statin/fibrát (oproti 18% na atorvastatinu a 30% na fenofibratu). Pokud jde o triglyceridy, cílových hodnot dosáhlo 75% na atorvastatinu a 93% na fenofibratu a 100% pacientů při kombinované léčbě. Kombinace statin/fibrát tedy významně zvyšovala šanci na normalizaci krevních lipidů a tím i na snížení kardiovaskulárního rizika.

Zajímavé jsou v tomto směru výsledky studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), především hodnocení subpopulací zařazených diabetiků. Primárním sledovaným cílem ve studii ACCORD byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody.Výsledky předem u podskupiny pacientů s významnou hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL-C ukázaly, že kardiovaskulární riziko se v podskupině s takto charakterizovanou aterogenní dyslipidémií vyskytl u 12,4 % léčených fenofibrátem a u 17,3 % pacientů na placebu, což znamená snížení relativního rizika o 31 procent. Srovnání nemocných v placebových větvích ve skupině s aterogenní dyslipidémií a bez ní ukazuje, že  další důležitý fakt - relativní riziko osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL cholesterolu je o 70 % vyšší než u nemocných bez tohoto lipoproteinového fenotypu. Studie ACCORD doplnila znalosti o vhodnosti použití fenofibrátu u diabetiků. Ukázala (obdobně jako fenofibrátová studie FIELD), že hlavní přínos z léčby fenofibrátem mají nemocní se smíšenou dyslipidémií, zejména s elevací triglyceridémie. Velmi významné jsou údaje o bezpečnosti kombinační léčby, která je srovnatelná s (velmi bezpečnou) monoterapií statinem, a to při hodnocení renálních, svalových i jaterních nežádoucích účinků. Ve studii ACCORD byl dále potvrzen přínos fenofibrátu z hlediska ovlivnění mikrovaskulárních komplikací diabetu, poprvé popsaný v analýzách studie FIELD.

Závěr

Fibráty snižují hladinu triglyceridů a LDL-cholesterolu a zvyšují hladinu HDL cholesterolu. Při podávání statinů zůstává u některých typů dyslipidémií určitý podíl kardiovaskulárního rizika neovlivněn, především tam, kde je vysoká hladina triglyceridů. První volbou zůstávají fibráty v monoterapii u nemocných s dominantní hypertriglyceridémií s minimálně zvýšenou koncentrací LDL cholesterolu (a ApoB). Kombinační léčba se statinem je vhodná zejména u osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL-cholesterolu, která přetrvává i při terapii statinem. U pacientů s dyslipidémií tohoto typu (včetně diabetiků) je přidání fibrátu cestou k normalizaci lipidového spektra a k poklesu rizika kardiovaskulárních komplikací. V ČR jsou registrovány přípravky s obsahem fenofibrátu a ciprofibrátu.

Literatura

Rohit SL, Rohit A. Fibrates: Where are we now? Ther Adv Cardiovasc Dis 2009;3:91-96.

Keating GM. Fenofibrate: a review of its lipid-modifying effects in dyslipidemia and its vascular effects in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs 2011;4: 227-247.

Další literatura u autora.