26.12.2003
Antikoagulační léčba představuje zásah do potenciálu krevního srážení a má vést k jeho snížení. Prostředků k ní používaných je celá řada. Jako perorální antikoagulancia jsou označovány kumarinové (dikumarolové) preparáty. Jedná se o kompetitivní inhibitory vitaminu K, které ovlivňují metabolismus K-dependentních bílkovin krevního srážení. Tyto bílkoviny jsou tvořeny v játrech a vitamin K potřebují ke vzniku svých aktivních forem. Mezi K-dependentní bílkoviny plazmatického systému krevního srážení patří plazmatické faktory II, VII, IX a X (F II, F VII, F IX a F X) a inhibitory krevního srážení ? protein C (PC) a protein S (PS), a také i protein Z (PZ). Samotný proces vzniku aktivních forem výše popsaných látek spočívá v karboxylaci gama-glutamátových zbytků N-terminálních konců řetězců aminokyselin koagulačních bílkovin. Zamezení zmíněné karboxylaci blokádou vitamin K-dependentní epoxid- -reduktázy a méně i blokádou vitamin K-dependentní reduktázy vede ke vzniku tzv. PIVKA (Protein Induced in Vitamin K Absence or Antagonists) forem, což vlastně jsou neaktivní či kompetitivně působící proteiny.1
Perorální antikoagulancia, z nichž se u nás používá především warfarin (tab. 1), jsou i přes své nežádoucí účinky velmi užívanou skupinou léků. Je tomu tak proto, že přispívají velmi významně ke zlepšujícím se výsledkům sekundární profylaxe u stavů, jež jsou stále nejčastější příčinou morbidity a mortality - tedy u kardiovaskulárních chorob. Trombotická symptomatologie je nedílnou součástí těchto stavů.2
| Tab. 1. Přehled používaných kumarinů | |
| Generický název | Poločas |
| Ethylbiskumacetat (Pelentan) | 1 - 2 hodiny |
| Acenocumarol (Sintrom) | 8 - 14 hodin |
| Warfarin (Coumadine, Lawarin, Warfarin) | 47 - 76 hodin |
| Fenprokumon (Marcoumar) | 160 hodin |
K širokému využití perorálních antikoagulancií přispívá dozajista také to, že jsou to léky podávané perorálně, a navíc jsou finančně nenáročné a dostupné. Jejich nevýhodou jsou vedlejší účinky, a to především krvácení (7,6 - 16,5 % veškerých případů krvácení), a dále selhání léčby s recidivou trombotické příhody (udávána 21,5% kumulativní incidence za 5 let sledování po první trombembolické epizodě).2 Je proto důležité vědět, co k těmto projevům přispívá.
Metabolismus kumarinů závisí na jejich složení, biologickém poločasu, a je dán také farmakokinetikou a farmakodynamikou použitých preparátů. Významně se na jejich účinku pochopitelně podílí i cílový substrát - tedy samotné K-dependentní bílkoviny a jejich biologické vlastnosti.
Z hlediska bezpečnosti léčby a snížení rizika krvácivých komplikací je důležité odpovídající sledování účinku kumarinů za pomoci testů laboratorní kontroly. K tomuto účelu slouží vyšetření protrombinového času (PT). PT lze vyjadřovat v různých hodnotách (sekundy, procenta apod.). Ke sledování antikoagulačního účinku se nejlépe osvědčuje vyjádření v INR - tedy mezinárodním normalizovaném poměru.3 Výskyt krvácivých projevů je pak dán velmi významně právě kolísáním cílové, resp. dosahované hodnoty INR (tab. 2).
| Tab. 2. Riziko krvácení u nemocných léčených kumariny v závislosti na hodnotě INR | ||||
| Studie | Rok | n | INR | Riziko krvácení (%) |
| Hull | (1982) | 96 | 3,0 - 4,05 | 22,4 |
| 2,0 - 2,5 | 4,3 | |||
| Turpie | (1988) | 210 | 2,5 - 4,0 | 13,9 |
| 2,0 - 2,5 | 5,9 | |||
| Saour | (1990) | 247 | 7,4 - 10,8 | 42,4 |
| 1,9 - 3,6 | 21,3 | |||
| Altmann | (1991) | 99 | 3,0 - 4,5 | 24,0 |
| 2,0 - 2,9 | 6,0 |
V souvislosti s významem laboratorní kontroly jsou dnes propracovávány i možnosti domácího sledování léčby ve spolupráci s pracovišti zaměřenými na diagnostiku a terapii poruch koagulace.4,5 Na účinek kumarinů, a tím i na jejich vedlejší nežádoucí projevy, má vliv řada okolností.
Doznívání biologické aktivity K-dependentních bílkovin po podání kumarinových preparátů je dáno jejich biologickým poločasem, který se u jednotlivých proteinů významně liší (tab. 3). Tento aspekt ovlivňuje např. léčbu kumariny na jejím počátku.
| Tab. 3. Biologický poločas K-dependentních faktorů | |
| a inhibitorů koagulace | |
| Faktor/inhibitor | Poločas v hodinách |
| F II | 60 - 96 |
| F VII | 4 - 6 |
| F IX | 18 - 30 |
| F X | 30 - 48 |
| P C | 5 - 6 |
| P S | 60 |
Významným faktorem ovlivňujícím účinek kumarinových přípravků je rezistence nebo naopak zvýšená senzitivita vůči kumarinům, která je v některých případech dána vrozenou dispozicí resp. genetickými mutacemi (mutace propeptidu F IX, mutace cytochromu P-450 CYP 2C9 apod.).5,6
Častější příčinou selhávání antikoagulační léčby nebo naopak její nadměrné účinnosti však bývá změna dietního režimu, dietní chyby a souběžná léčba, resp. její změna.
V souvislosti s tím je také významné, jak organismus dokáže s vitaminem K nakládat. Vitamin K je rozpustný v tucích a jsou jej schopny syntetizovat také některé bakterie, jež za normálních okolností kolonizují střevo. Jejich zastoupení se mění např. v souvislosti s antibiotickou léčbou (viz dále). Výsledný účinek kumarinů mohou ovlivňovat rovněž některé další okolnosti - hepatobiliární onemocnění, porucha vstřebávání tuků, hyperthyreóza, febrilní stavy, srdeční selhání, stres. Zmíněné stavy snižují účinek kumarinů, kdežto nadváha, hypothyreóza či stavy po operaci mohou účinek kumarinů zvýšit. Účinek kumarinů není ovlivňován rasou ani pohlavím, ale - jak ukazuje např. Tabrizi6 - může být ovlivněn věkem.
Z praktického hlediska velmi významná je interakce kumarinů se souběžně podávanými potravinami či léky. U potravin se jedná o interferenci s vitaminem K obsaženým v potravinách, v případě lékových interakcí o celou řadou metabolických a degradačních pochodů. Wells a spol. analyzovali údaje o interakci kumarinů s potravinami a léky a rozdělili je na vysoce pravděpodobné, pravděpodobné, možné a pochybné. Z celkového počtu 81 různých potravin a léků označili 39 za velmi podezřelé. Z nich 17 zvyšovalo a 10 snižovalo účinek warfarinu a 10 nemělo na jeho účinek žádný vliv.7
Obsah vitaminu K v různých potravinách značně kolísá (tab. 4). Vysoký je především v listové zelenině nebo ve tkáních, v nichž je vitamin K zpracováván.
| Tab. 4. Obsah vitaminu K v některých potravinách | |
| (uvedeny jsou pouze potraviny s obsahem vyšším | |
| než 200 mg/100 g) | |
| Potravina | Vitamin K (mg/100 g) |
| Brokolice syrová | 130 - 200 |
| Brokolice vařená | 270 |
| Celer - lodyha | 300 |
| Fenykl | 240 |
| Kapusta listová | 817 |
| Kopr | 400 |
| Květák | 170 - 300 |
| Pažitka | 380 |
| Petržel - nať | 620 - 700 |
| Řeřicha | 57 - 300 |
| Salát hlávkový | 120 - 200 |
| Špenát | 335 - 500 |
| Zelí kysané | 62 - 1540 |
| Zelí červené | 15 - 300 |
| Pšenice naklíčená | 350 |
| Sojová mouka | 200 |
| Sojový olej | 193 - 542 |
| Olivový olej | 200 - 400 |
| Zelený čaj | 712 |
| Kuře - maso/srdce | 300/720 |
Zatím nejsou k dispozici jednoznačné závěry, je však možno říci, že obsah vitaminu K vyšší než 250 míg za den může významně ovlivnit účinek kumarinů, zvláště pokud je tento přívod zajišťován pravidelně.8
Opakem zvýšeného přívodu vitaminu K je jeho nedostatek, který provází např. různé redukční diety (nikoliv však ty, které jsou založeny na listové zelenině a obilných klíčcích - viz výše), jednotlivé režimy parenterální výživy nebo antibiotickou terapii, vedoucí k dysbalanci střevní mikroflóry.
Z hlediska lékové interakce může ovlivnění účinku warfarinu způsobit celá řada léků. Na tomto místě je nutno poznamenat, že warfarin sestává ze dvou izomerů - R a S. Zatímco izomer S je z převážné části metabolizován v játrech cytochromem P-450 (2C9) a z menší části pak cytochromem P-450 (3A4) a je vylučován žlučí, izomer R je metabolizován cytochromy P-450 (1A2) a P-450 (3A4) a je vylučován ledvinami. Izomer S je asi pětkrát účinnější než forma R, ale zatímco většina léků vchází do interakce s izomerem S cestou ovlivnění cytochromu P-450 (2C9), v ovlivnění degradace izomeru R je celá řada nejasností a může probíhat rozličným způsobem.5
Pro možnost srovnání je uvedena i tabulka z jiného literárního zdroje poskytující prostý přehled výsledného ovlivnění účinku warfarinu (tab. 5).9
| Tab. 5. Rozdělení léků ovlivňujících účinek warfarinu dle účinku na jeho degradaci9 | |
| Léky zvyšující účinek (INR) | Mechanismus interakce |
| Acetaminofen | Neznámý |
| Amiodaron | 2C9 inhibice |
| Cimetidin | Enzymatická inhibice |
| Ciprofloxacin | Enzymatická inhibice |
| Clarithromycin | Enzymatická inhibice |
| Clofibrat | Enzymatická inhibice |
| Fluconazol | Inhibice 2C9 |
| Fluvastatin | Inhibice 2C9 |
| Fluvoxamin | Enzymatická inhibice |
| Gemfibrozil | Enzymatická inhibice |
| Isoniazid | Enzymatická inhibice |
| Azoly | Enzymatická inhibice |
| Lovastatin | Enzymatická inhibice |
| Metronidazol | Inhibice 2C9 |
| Nesteroidní antiflogistika | Destičková inhibice |
| Propafenon | Enzymatická inhibice |
| Simvastatin | Enzymatická inhibice |
| Tamoxifen | Enzymatická inhibice |
| Thyreoidální hormony | Zvýšen katabolismus vitaminu K |
| Tramadol | Enzymatická inhibice |
| Trimetoprim - sulfametoxazol | Inhibice 2C9 |
| Zafirlukast | Inhibice 2C9 |
| Léky snižující účinek (INR) | Mechanismus účinku |
| Barbituráty | Enzymatická indukce |
| Carbamazepin | Enzymatická indukce |
| Dicloxacilin | Enzymatická indukce |
| Metimazol | Snížení degradace vitaminu K |
| Propylthiouracyl | Snížení degradace vitaminu K |
| Rifampicin | Enzymatická indukce |
| Fenytoin (*zprvu zvyšuje INR) | Enzymatická indukce |
Léky, které mohou zasáhnout do účinku warfarinu, lze členit dle mechanismu tohoto ovlivnění a dle charakteru ovlivnění (zda vedou ke zvýšení nebo snížení účinku - tab. 6), a konečně i podle skupin, do nichž léky zařazujeme (antibiotika, analgetika apod.).
| Tab. 6. Přehled léků ovlivňujících účinek warfarinu | |
| dle jejich účinku | |
| Léky zvyšující účinek | Léky snižující účinek |
| Tetracykliny, cefalosporiny | Barbituráty |
| Neomycin, erythromycin, cotrimoxazol | Phenytoin |
| Ciprofloxacin, latamoxef | Carbamazepin |
| Chloramphenicol, isoniazid | Rifampicin |
| Metronidazol | Nafcilin |
| Myconazol, ketoconazol, fluconazol | Griseofulvin |
| Fenylbutazon, indomethacin, piroxicam | Ciclosporin |
| Kyselina acetylsalicylová | Ethylenestradiol |
| HD methylprednisolon (i.v.) | Azathioprin |
| Sulfasalazin | Sukralfát |
| Dextropropoxyfen | Colestyramin |
| Pentoxyfillin | |
| Ticlopidin | |
| Clofibrat, simvastatin | |
| Chlorpromazin, disulfiram | |
| Thyroxin | |
| Amiodaron | |
| Chinidin | |
| Alopurinol | |
| Cimetidin, omeprazol, cisaprid | |
| Tamoxifen | |
| Danazol |
V některých případech se záměrně kombinují léky s potencujícím účinkem - známy jsou především kombinace warfarinu s kyselinou acetylsalicylovou (studie ASPECT, WARIS, APRICOT, CARS, CHAMP), kdy se hodnotí klinický výsledek kontrolovaného synergického účinku ve smyslu anitrombotického působení.5
Závěrem lze konstatovat, že jako nejvýznamnější není z hlediska interference samotné podávání určitého léku nebo zachovávání dietního režimu. Významnější jsou spíše jejich změny, zvláště přesahují-li možnost přizpůsobit se jim. Rovněž dávky léků mohou hrát významnou roli, včetně jejich vzájemných interakcí. Úprava režimových opatření tedy nespočívá v úplné eliminaci jednotlivých potravin nebo léků, ale v pravidelném a kontrolovaném režimu jejich přísunu a jeho podrobné znalosti. Význam má jak sledování léčby warfarinem ošetřujícím lékařem, tak také spolupráce dalších ošetřujících lékařů a pacienta samotného. Efektivní péče předpokládá souhru všech zúčastněných. Soustavná sledování přispějí jistě k dalšímu rozšíření dosavadních znalostí.
Literatura
1. Kessler P. Léčba orálními antikoagulancii. Praha: Orion Pharma, 2002:1-62.
2. Pinede L, Duhaut P, Ninet J. Management of oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. Review article. Eur J Intern Med 2001;12:75-85.
3. Anseli J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2001;119:22-38.
4. Gage BF, Fihn SD, White RH. Management and dosing of warfarin therapy. Review. Am J Med 2000;109:481-488. 5. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Hearth Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. J Am Coll Cardiol 2003;41:1633-1652. 6. Tabrizi AR, Zehnbauer BA, Borecki IB, McGrath SD, Buchman TG, Freeman BD. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphism in patients receiving warfarin. J Am Coll Surg 2002;194:267-273.
7. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. The interaction of warfarin with drugs and food: a critical review of the literature. Ann Intern Med 1994;121:676-683.
8. Matýšková M, Penka M. Interakce antikoagulačních léků s potravinami a potravinovými doplňky. Přehledný článek. Interní medicina pro praxi 2000;5:20-23.
9. Jaffer A, Bragg L. Practical tips for warfarin dosing and monitoring. Review. Cleveland Clin J Med 2003;70/4:361-371.
