13.1.2005 Ačkoliv současná léčba hyperlipidemie/dyslipidemie vede k významnému snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, jen malá část vysoce ohrožených osob dosahuje cílových hodnot lipidů. Nejčerstvější výsledky řady studií navíc ukazují, že optimální cílové hodnoty jsou ještě mnohem nižší, než se předpokládalo.
Nová hypolipidemika dávají naději na možnost agresivnějšího snížení aterogenních lipoproteinů či zvýšení protektivních lipoproteinů o vysoké hustotě. Z nových perspektivních léků snižujících zejména LDL-cholesterol uvádíme nové statiny (rosuvastatin a pitavastatin), inhibitor vstřebávání cholesterolu ze střeva ezetimib, pryskyřice colesevelam, rostlinné steroly/stanoly, inhibitory MTP (mikrosomálního triglycerid transfer proteinu) a inhibitory ACAT (acyl-koenzym A:cholesterol transferázy), z léků ovlivňujících především koncentrace HDL-cholesterolu a triglyceridů pak fibráty, niacin ER, rosiglitazon, inhibitory CETP (cholesterol ester transfer proteinu), rekombinantní apo A-1 Milano v komplexu s fosfolipidy a další. V tomto článku diskutujeme možnost kombinační léčby při dosahování cílových hodnot a optimalizaci celého lipidového profilu.
Kardiovaskulární onemocnění zůstávají hlavní příčinou úmrtnosti ve všech vyspělých zemích. Hypercholesterolemie i další aterogenní dyslipidemie jsou klíčovými rizikovými faktory aterosklerózy a jejích klinických manifestací. Za nejvýznamnější lipidový rizikový faktor je považován cholesterol nesený v lipoproteinových částicích o nízké hustotě (LDL-cholesterol). Aterogenní jsou však i lipoproteiny bohaté na triglyceridy, a zejména jejich remnanty, vznikající odbouráním triglyceridů z těchto částic v kapilárním řečišti (tzv. chylomikronové remnanty a remnanty lipoproteinů o velmi nízké hustotě, nazývané lipoproteiny o intermediární hustotě - IDL). U osob s vyššími hodnotami triglyceridů stoupá množství těchto vysoce aterogenních a cytotoxických cirkulujících remnantů po každém jídle a jejich zvýšená koncentrace přetrvává řadu hodin (zvýšená postprandiální lipémie). Zvýšené množství lipoproteinů bohatých na triglyceridy vede i k modifikaci dalších lipoproteinových tříd se vznikem vysoce aterogenních malých hustých LDL a změně subpopulací lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL), což zhoršuje aterogenitu plazmy. Nízké hodnoty HDL-CH jsou též významným rizikovým faktorem ICHS a dalších klinických manifestací aterosklerózy.
Velké intervenční studie - především statinové - prokázaly, že snížení LDL-cholesterolu vede k omezení rizika kardiovaskulárních onemocnění, a to jak v sekundární (studie 4S, CARE, LIPID), tak v primární prevenci (studie WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS). Navíc Heart Protection Study (HPS) ukázala, že spektrum pacientů, kteří z hypolipidemické léčby mohou mít prospěch, je mnohem širší, než se do té doby předpokládalo. HPS prokázala, že simvastatin v dávce 40 mg denně snižuje u vysoce rizikových osob výskyt koronárních i cévních mozkových příhod a potřebu revaskularizací přibližně o jednu třetinu, a to bez ohledu na vstupní hodnoty celkového a LDL- -cholesterolu, věk, pohlaví, povahu předchozího kardiovaskulárního onemocnění či přítomnost diabetu nebo hypertenze. Výsledky HPS poskytují tedy oprávnění pro mnohem agresivnější léčbu vysoce rizikových jedinců pod hodnoty LDL-CH nižší než 2,6 mmol/l, neboť i pro jedince s touto vstupní hodnotou LDL-CH je významným přínosem léčba statinem.
Tyto výsledky tedy napovídají, že optimální hodnoty LDL- -cholesterolu jsou nižší než současné cílové hodnoty a rovněž dokazují, že agresivní hypolipidemická léčba je bezpečná. Navíc i řada dalších intervenčních studií z poslední doby, zejména pak nejnovější studie PROVE IT (léčba atorvastatinem 80 mg vs. pravastatinem 40 mg po dobu 24 měsíců u pacientů s čerstvě diagnostikovaným akutním koronárním syndromem) ukazuje, že agresivnější snížení LDL-cholesterolu vede k významnějšímu snížení kardiovaskulárního rizika a je bezpečné až do koncentrace LDL-cholesterolu pod 1,8 mmol/l. Studie REVERSAL pak ukázala pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS), že agresivní snížení LDL-cholesterolu atorvastatinem 80 mg denně k hodnotám kolem 2 mmol/l vedlo k úplnému zastavení progrese koronární aterosklerózy, zatímco při mírnějším snížení LDL-cholesterolu k hodnotám kolem 2,8 mmol/l, navozeném léčbou pravastatinem 40 mg denně, koronární ateroskleróza nadále progredovala.
Studie VA-HIT navíc ukázala, že i zvýšení nízkých hodnot HDL-cholesterolu s mírným snížením triglyceridů a bez signifikantního snížení nerizikových koncentrací LDL-cholesterolu, navozené léčbou fibrátem, vede k signifikantnímu poklesu výskytu koronárních příhod i cévních mozkových příhod.
Z výše uvedeného vyplývá, že pro prevenci kardiovaskulárních příhod jsou vhodné jak postupy snižující koncentrace LDL--cholesterolu a aterogenních lipoproteinů bohatých na triglyceridy, tak zvýšení HDL-cholesterolu. Nejlepšího výsledku lze pravděpodobně dosáhnout optimalizací celého lipidového spektra, tj. významným snížením LDL-cholesterolu a současným zvýšením HDL-cholesterolu, jak naznačuje poměrně malá, ale z tohoto hlediska významná studie HATS, která vycházela z tohoto předpokladu a v níž bylo kombinací statinu s niacinem dosaženo snížení výskytu hlavních koronárních příhod o 90 %.
Poslední doporučení Amerického národního cholesterolového edukačního programu (National Cholesterol Education Program - Adult treatment Panel III - NCEP-ATP III) rozšířila v souladu s výše uvedenými intervenčními studiemi počet pacientů vhodných pro intenzivní léčbu dyslipidémie o pacienty s ekvivalenty ischemické choroby srdeční, jako jsou periferní uzávěrová choroba tepen dolních končetin, symptomatická karotická uzávěrová choroba, aneurysma abdominální aorty a diabetes mellitus, bez ohledu na přítomnost klinické manifestace aterosklerózy, a pacienty v primární prevenci v nejvyšším riziku. Cílovými hodnotami LDL-cholesterolu jsou u těchto vysoce rizikových osob v NCEP-ATP III hodnoty nižší než 2,6 mmol/l, podobně jako v nových evropských doporučeních pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění, která uvádějí u nejrizikovějších jedinců hodnoty LDL-cholesterolu menší než 2,5 mmol/l. Cílové hodnoty se na základě výsledků posledních intervenčních studií ještě dále snižují a pro pacienty v nejvyšším riziku je v dodatku k americkým doporučením z roku 2004 navrhována cílová hodnota LDL-cholesterolu menší než 1,8 mmol/l. Změny v amerických i evropských doporučeních nastaly i z hlediska HDL-cholesterolu, jehož nízké koncentrace jsou nyní považovány za významný rizikový faktor aterosklerózy.
Ačkoliv lékařská veřejnost je s cílovými hodnotami lipidů vesměs dobře obeznámena, výsledky rozsáhlých šetření v USA i v Evropě (Euroaspire II) ukazují, že velký počet pacientů ve vysokém riziku není léčen hypolipidemiky a jen poměrně malé procento dosahuje cílových hodnot celkového a LDL-cholesterolu. Podle výsledků studie Euroaspire II dosahuje v ČR hodnoty celkového cholesterolu nižší než 5,0 mmol/l v sekundární prevenci jen 31 % osob! Podobné výsledky jsou zjišťovány i v dalších zemích Evropy a v USA. Pacientům v sekundární prevenci jsou vesměs podávány malé počáteční dávky statinů bez dalšího sledování a bez snahy po dosažení cílových hodnot.
Nežádoucí účinky se při vysokých dávkách statinů i přes jejich bezpečnost vyskytují přece jen asi třikrát častěji než při dávkách nízkých, a to zvláště při interakci s další medikací. Statiny jsou základními léky pro léčbu hyperlipoproteinémií pro svou schopnost účinně snižovat LDL-cholesterol. Nicméně ne všichni pacienti statiny tolerují, a navíc dostupné statiny mají jen mírný vliv na HDL-cholesterol a triglyceridy. Je nutné vědět, že i přes vynikající výsledky velkých intervenčních studií značný počet pacientů (zhruba 2/3) léčených v těchto studiích statiny není uchráněn před vznikem kardiovaskulárních klinických manifestací. Z toho vyplývá, že je zapotřebí hledat nové hypolipidemické léky, aby bylo dosaženo ještě lepších klinických výsledků.
Nová hypolipidemika by proto měla být zaměřena na co největší snížení LDL-cholesterolu a dalších aterogenních lipoproteinů a na zvýšení HDL-cholesterolu, a to při zachování bezpečnosti a dobré compliance pacientů. Z těchto důvodů se dostává do popředí kombinovaná léčba.

Nová hypolipidemika snižující především koncentraci LDL-cholesterolu

Mezi nové hypolipidemické léky patří nové statiny (tzv. superstatiny) s ještě mocnějším hypocholesterolemickým účinkem - rosuvastatin a pitavasatin.
Rosuvastatin je vysoce účinný nový inhibitor reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A, který má řadu výhodných farmakologických vlastností. Je relativně hydrofilní a vykazuje maximální farmakodynamickou aktivitu v játrech a minimální mimo játra, což je zvláště důležité pro vulnerabilní tkáně, které jsou potenciálním zdrojem nežádoucích účinků, jako je příčně pruhované svalstvo. Vykazuje minimální metabolismus prostřednictvím cytochromu P450 (CYP450), zvláště prostřednictvím isoenzymu 3A4, který metabolizuje velkou část léků užívaných v klinické praxi. To je předpokladem nízkého rizika interakce s dalšími podávanými léky. Rosuvastatin je omezeně metabolizován prostřednictvím CYP450 2C9 a CYP450 2C19 - není to však klinicky významné, neboť téměř veškerá mateřská látka je vylučována v nezměněné podobě. K interakcím může docházet, podobně jako u ostatních statinů, při současném podávání s warfarinem (zvýšení INR), gemfibrozilem a ciclosporinem (zvýšení koncentrace rosuvastatinu).
Ve studii STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses of Rosuvastatin) - otevřené, randomizované, multicentrické studii, do níž bylo zahrnuto 2 431 dospělých osob s mírnou až středně těžkou hypercholesterolémií, byl porovnáván účinek rosuvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg s atorvastatinem 10, 20, 40 a 80 mg, simvastatinem 10, 20, 40 a 80 mg a pravastatinem 10, 20 a 40 mg (vyšší dávky pravastatinu nejsou povoleny). Po 6 týdnech léčby rosuvastatin snižoval koncentrace LDL-cholesterolu a zvyšoval koncentrace HDL-cholesterolu účinněji než všechny další porovnávané statiny. Pokles LDL-cholesterolu byl po rosuvastatinu vyšší o 8,2 % v porovnání s atorvastatinem, o 12 - 18 % v porovnání se simvastatinem a o 26 % v porovnání s pravastatinem. Cílové hodnoty LDL-cholesterolu podle NCEP-ATPIII dosáhlo 82 - 89 % pacientů léčených rosuvastatinem v dávce 10 - 40 mg denně (povolené dávky), což bylo signifikatně častěji než u simvastatinu a pravastatinu ve všech použitých dávkováních a srovnatelné s atorvastatinem v dávce 40 - 80 mg.
Další studie potvrdily, že rosuvastatin v dávkách 10 - 40 mg snižuje koncentrace LDL-cholesterolu a zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu účinněji než zatím dostupné statiny, a hodnoty triglyceridů snižuje účinněji než simvastatin a pravastatin a srovnatelně jako atorvastatin. Pacienti užívající rosuvastatin v dávkách 10 - 40 mg denně signifikantně častěji dosahovali cílové hodnoty LDL-cholesterolu podle evropských i amerických doporučení než pacienti užívající atorvastatin v dávce 10 - 80 mg, simvastatin v dávce 20 - 80 mg a pravastatin v dávce 20 - 40 mg. Snášenlivost rosuvastatinu je srovnatelná s běžně používanými statiny. Výskyt myopatie byl nižší než 0,1 %.
V současnosti jsou plánovány nebo již probíhají studie, které by měly ověřit účinek rosuvastatinu u různých populací - srovnávací studie s atorvastatinem u osob s metabolickým syndromem (COMETS), vliv na tloušťku intimy a medie (intima-media thickness - IMT) u hypercholesterolemických osob (METEOR), vliv na přežívání a výskyt hlavních koronárních příhod u pacientů vyžadujících dialyzační léčbu (AURORA), hodnocení vlivu na koronární aterosklerózu pomocí intravaskulárního ultrazvuku (ASTEROID) a hodnocení ateromu karotických arterií pomocí magnetické rezonance (ORION). Největší plánovaná studie JUPITER má zahrnout 15 000 osob a posoudit účinek rosuvastatinu na primární prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s nízkým LDL-cholesterolem a zvýšenými koncentracemi C-reaktivního proteinu.
(Rosuvastatin byl již zaregistrován v České republice a v brzké době má přijít na náš trh pod firemním názvem Crestor.)
Dalším novým připravovaným statinem je pitavastatin (NK--104, původně nazývaný itarvastatin nebo nisvastatin). Pitavastatin je plně systetický statin, jehož hypocholesterolemický účinek byl již zkoušen u osob s primární hypercholesterolémií, heterozygotní formou familiární hypercholesterolémie, u hypertriglyceridémie a u diabetické dyslipidémie. V obvyklé dávce 1 - 4 mg denně snižuje koncentrace LDL-cholesterolu stejně účinně jako atorvastatin. Podle výsledků farmakokinetických studií má výborný bezpečnostní profil, neboť nemá inhibiční vliv na CYP 3A4, který zprostředkuje metabolismus řady léků, ani na glykoprotein P. Jeho bezpečnost a prospěšnost v prevenci ischemické choroby srdeční však musí být, podobně jako u všech nových léků, teprve ověřena v dlouhodobých studiích. U nás zatím není registrován.
Ezetimib, zaregistrovaný v České republice pod názvem Ezetrol, je dalším novým hypolipidemickým léčivem, ovlivňujícím především koncentrace LDL-cholesterolu. Ezetimib je prvním přípravkem z nové skupiny selektivních inhibitorů absorpce cholesterolu ze střeva.
Přípravek inhibuje absorpci jak cholesterolu ze stravy, tak cholesterolu vylučovaného do střeva žlučí. Cholesterol z potravy představuje asi jednu třetinu celkového střevního cholesterolu (200 - 750 mg), další dvě třetiny tvoří cholesterol vylučovaný do střeva žlučí (600 - 2 500 mg denně). Z tohoto celkového množství cholesterolu se denně vstřebává asi 50 % (20 - 80 %, tj. 250 - 2 500 mg za den).Cholesterol absorbovaný střevem tak představuje významný zdroj ovlivňující koncentrace lipidů v krvi. V experimentálních pracích bylo prokázáno, že existuje přímá korelace mezi střevní absorpcí cholesterolu a koncentracemi LDL-cholesterolu.
Absorpce cholesterolu ve střevě je komplexní děj, který probíhá v několika fázích. Ve střevě je cholesterol nejprve zabudován do micel společně se žlučovými kyselinami a rostlinnými steroly. Tyto micely jsou potom transportovány do buněk střevní sliznice, kde v endoplazmatickém retikulu enterocytů je volný cholesterol esterifikován a začleněn do chylomikronů. Chylomikrony jsou pak vylučovány do lymfy, odkud putují do krve. Rostlinné steroly a část cholesterolu jsou pak prostřednictvím transportérů ABC G5/G8 vylučovány zpět do střevního lumen.
Ezetimib inhibuje vychytávání micelárních sterolů na úrovni kartáčového lemu enterocytů působením na transportní protein Niemann-Pick C1 like protein 1 (NPC1L1). Vznikající chylomikrony jsou tak ochuzeny o velkou část cholesterolu, který transportují do jater. Snížený přísun cholesterolu do jaterní buňky pak vede k up-regulaci receptorů pro LDL, což má za následek zvýšené vychytávání aterogenních částic LDL a IDL a snížení koncentrace cholesterolu v krvi. Chylomikrony jsou velké lipoproteinové částice, které nejsou samy o sobě příliš aterogenní, neboť pro svoje rozměry obtížně vstupují do stěny cévní. Jejich zbytkové částice, vznikající odbouráním části nesených triglyceridů, jsou podstatně menší, jsou cytotoxické a aterogenní. Tyto chylomikronové remnanty jsou vychytávány přímo makrofágy ve stěně cévní za vzniku pěnových buněk, které jsou základním buněčným obrazem všech aterosklerotických lézí. Ovlivnění obsahu cholesterolu v chylomikronových remnantech by tedy mohlo také přispívat k antiaterogennímu působení ezetimibu, jak bylo experimentálně prokázáno.
Ve dvou studiích II. fáze (randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných placebem) u pacientů s primární hypercholesterolemií vedla monoterapie ezetimibem v dávce 10 mg denně k signifikantnímu snížení LDL-cholesterolu o 18 %, zvýšení HDL-cholesterolu o 3,5 % a snížení triglyceridů o 6 % v porovnání s placebem. Ve dvou dalších velkých studiích III. fáze u 1 719 pacientů bylo ověřeno, že 10 mg ezetimibu dennně snižuje koncentrace LDL-cholesterolu asi o 18 % v porovnání s placebem. Studie ukázaly, že ezetimib je velmi dobře snášen a má podobný bezpečnostní profil jako placebo. Ezetimib v dávce 10 mg denně snižuje absorpci cholesterolu ve střevě asi o 50 %, současně však kompenzačně zvyšuje syntézu cholesterolu asi o 90 %. To vysvětluje jeho poměrně malý hypocholesterolemický účinek při monoterapii, který je možno využít především u osob, jež netolerují léčbu statiny.
Z uvedeného vyplývá, že ezetimib je velmi vhodným lékem pro kombinaci se statiny. Kombinace ezetimibu se statinem postihuje metabolismus cholesterolu na dvou různých místech a využívá principu duální inhibice - snižuje absorpci cholesterolu ve střevě (ezetimib) a současně snižuje endogenní syntézu cholesterolu v játrech (statin). Kombinace malé inciální dávky statinu s ezetimibem 10 mg denně vede k výraznému snížení koncentrace LDL-cholesterolu v krvi až o 60 %, které je srovnatelné s účinkem nejvyšší dávky statinu samotného. Stejného snížení LDL-cholesterolu je možné dosáhnout pouze třikrát provedeným zdvojnásobením dávky statinu (u atorvastatinu i simvastatinu např. zvyšováním z 10 mg na 20 mg na 40 mg na 80 mg. Zdvojnásobení dávky samotného statinu totiž vede pouze k dalšímu 6% snížení LDL-cholesterolu (pravidlo šesti). V celé řadě randomizovaných studií kontrolovaných placebem bylo prokázáno, že současné podávání ezetimibu se statinem nezvyšuje výskyt nežádoucích účinků v porovnání s monoterapií statinem. Tato léčba je pacienty velmi dobře snášena.
Farmakokinetické studie neprokázaly signifikantní interakce ezetimibu se statiny či fibráty. Ezetimib navíc nemá žádný vliv na enzymy podílející se na metabolismu léků, jako jsou enzymy cytochromu P450 nebo N-acetyltrasferáza. Potenciál ezetimibu pro farmakokinetické interakce je nízký, pro což svědčí nepřítomnost klinicky významných interakcí s warfarinem, glipizidem, digoxinem, perorálními kontraceptivy, antacidy nebo cimetidinem.
Studie porovnávající kombinaci ezetimibu 10 mg denně + atorvastatinu ve stoupajících dávkách do 40 mg denně s monoterapií atorvastatinem do 80 mg denně u heterozygotů familiární hypercholesterolemie ukázala, že tato kombinovaná léčba ezetimib + atorvastatin umožňuje třikrát častěji dosáhnout cílových hodnot LDL-CH než monoterapie atorvastatinem.
Snížení LDL-cholesterolu bylo popsáno i u homozygotů familiární hypercholesterolemie, kteří jsou jinak prakticky rezistentní na dosud dostupná hypolipidemika. Velkým přínosem může být ezetimib i pro léčbu pacientů se vzácným vrozeným onemocněním sitosterolemií, které je provázeno předčasnou aterosklerózou.
Ezetimib je již k dispozici pro léčbu pacientů s hypercholesterolemií v USA (Zetia) a v řadě zemí západní Evropy. V České republice byl zaregistrován v polovině roku 2003 a v lednu 2005 byl uveden na náš trh pod firemním názvem Ezetrol. Nepochybně to bude znamenat přínos pro dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu u řady pacientů ve vysokém riziku kardiovaskulárních příhod.
Mezi další přípravky snižující koncentrace LDL-cholesterolu patří též nový sekvestrant žlučových kyselin colesevelam (WelChol), který je podstatně lépe tolerován než dosavadní pryskyřice cholestyramin a colestipol. V monoterapii snižuje tento lék LDL-cholesterol o 12 - 19 % se zanedbatelnými nežádoucími účinky, které se neliší od placeba. V kombinaci s iniciální dávkou statinu má stejný účinek na koncentrace LDL-cholesterolu jako nejvyšší dávka statinu. U nás zatím nebyl zaregistrován.
Z dalších přípravků používaných ke snížení LDL-cholesterolu je nutno uvést též rostlinné steroly/stanoly, které snižují absorpci cholesterolu ve střevě kompeticí s jeho začleněním do micel ve střevním lumen. Rostlinné steroly/stanoly lze použít jako součást dietních roztíratelných tuků a lze jimi snížit koncentrace cholesterolu v průměru o 10 %.
Dalším lákavým cílem při prevenci aterosklerózy je inhibice enzymu ACAT (acyl-koenzym A:cholesterol acyltransferázy), katalyzujícího nitrobuněčnou tvorbu esterů cholesterolu, která brání ukládání cholesterolu v makrofázích. Inhibitor ACAT avasimib je v současné době ve III. fázi klinického zkoušení.
Ve fázi vývoje jsou rovněž inhibitory proteinu transferujícího triglyceridy v mikrosomech - tzv. inhibitory MTP. Tyto látky blokují tvorbu lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B a tím sekreci VLDL v játrech a chylomikronů ve střevě. To vede následně k významnému snížení LDL-cholesterolu a postprandiální lipémie. V současné době je hledán optimální stupeň inhibice MTP, který by byl dostatečně účinný na koncentrace lipidů v krvi a neměl by přitom nežádoucí účinky vyplývající z blokády vstřebávání tuků ve střevě a jejich sekrece v játrech.

Nové postupy ke zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu

Fibráty. Ačkoliv jsou fibráty jako hypolipidemika používány dlouhou řadu let, je nutno přece jen upozornit, že po období určité skepse k jejich významu v prevenci ICHS doznaly v poslední době renesance, a to zejména v souvislosti s důrazem na význam zvýšení nízkých koncentrací HDL-cholesterolu. Studie VA-HIT i Helsinki Heart Study prokázaly, že fibráty mohou být účinné zvláště u pacientů s metabolickým syndromem inzulinové rezistence, jehož součástí je i diabetická dyslipidemie. Dodatečná analýza výsledků studie VA-HIT ukázala statisticky významné snížení kardiovaskulární mortality u podskupiny pacientů s diabetem a u nediabetiků s hyperinzulinémií, kteří byli v této studii zastoupeni ve vysokém procentu. I u těchto stavů však zatím stále zůstává prioritou dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu a u pacientů se současnou hypertriglyceridémií podle amerických doporučení dosažení cílových hodnot non-HDL-cholesterolu (ty jsou o 0,8 mmol vyšší než cílové hodnoty LDL-cholesterolu) nebo apolipoproteinu B (u rizikových osob méně než 0,9 g/l). Nové poznatky v tomto ohledu nepochybně přinese probíhající studie FIELD s mikronizovaným fenofibrátem u mnohatisícového souboru pacientů s diabetem 2. typu.
Kyselina nikotinová (niacin) je jedním z nejstarších hypolipidemik, s nímž byla provedena i mortalitní studie, prokazující snížení celkové úmrtnosti (Coronary Drug Project). Pro špatnou toleranci niacinu (zejména kožní flush a gastrointestinální obtíže) a z toho vyplývající špatnou spolupráci pacientů však nedoznala kyselina nikotinová širokého použití a do České republiky nebyla mnoho let dovážena. Relativně hojně je však používána ve Spojených Státech. Niacin ER (Niaspan) s extendovaným uvolňováním aktivní látky z tablety má méně nežádoucích účinků než niacin s rychlým uvolňováním, kožní flush se však i po podávání tohoto přípravku objevuje až v 70 % případů, i když v mnohem menší míře. K vysazení léčby však tyto příznaky vedou pouze asi u 6 % pacientů. Studie dlouhodobého účinku a bezpečnosti niacinu-ER v dávce do 3 g denně prokázala po dvou letech jeho podávání pokles LDL-cholesterolu o 20 %, apolipoprotei- nu B o 19 %, triglyceridů o 28 %, lipoproteinu (a) o 40 % a vzestup HDL-cholesterolu o 28 %. Kombinace niacinu, popř. niacinu-ER, se statiny velmi příznivě ovlivňuje celé lipidové spektrum a vedla též k výraznému snížení kardiovaskulárního rizika ve výše popsané studii HATS. V příštím roce má být na náš trh uveden niacin-ER pod firemním názvem Niaspan.
Agonista receptorů PPAR-gama rosiglitazon (Avandia) významně zvyšuje koncentrace HDL-cholesterolu. Tohoto účinku je možno využít u diabetiků, u nichž je rosiglitazon indikován k úpravě hyperglykemie. Ve II./III. fázi klinických studií jsou inhibitory proteinu transferujícího estery cholesterolu, inhibitory CETP (CP-529, 414, JTT 705), zvyšující HDL-cholesterol o 20 - 90 %, dle použité dávky. Inhibitory CETP by mohly představovat další potenciální léky pro ovlivnění předčasné aterosklerózy u osob s nízkými koncentracemi HDL-cholesterolu, které nacházíme často především u pacientů s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu.
Perspektivním lékem pro pacienty s metabolickým syndromem inzulinové rezistence by mohl být rimonabant. Na kongresu American College of Cardiology počátkem března 2004 byly prezentovány dvě studie s tímto prvním představitelem nové třídy antagonistů kanaboidních receptorů 1. Ve studii RIO-LIPIDS u 1 036 pacientů s nadváhou vedlo podávání rimonabantu v dávce 20 mg denně v porovnání s placebem k signifikantnímu snížení hmotnosti o 6,8 kg, zmenšení objemu pasu o 9 cm, snížení koncentrace triglyceridů o 15 % a snížení CRP o 16 %, zatímco HDL-cholesterol se zvýšil o 23 %. Počet pacientů s metabolickým syndromem poklesl na konci studie o 50 %. Rimonabant může též pomoci kuřákům v zanechání kouření, jak ukázala další zde prezentovaná studie STRATUS-US. Jelikož obezita a kouření jsou vedoucími příčinami úmrtí v řadě vyspělých zemí, rimonabant by se mohl perspektivně stát velmi používaným lékem. V naší republice rimonabant nebyl zatím zaregistrován.
Sama koncentrace HDL-cholesterolu však zřejmě není v procesu aterosklerózy rozhodující, pro což svědčí některé vrozené defekty metabolismu HDL. Například nosiči apo A-1 Milano nemají zvýšené riziko předčasné ICHS i přes skutečnost, že mají velmi nízké koncentrace HDL-cholesterolu. To vedlo ke zkoumání možnosti využití apo A-1 Milano v prevenci aterosklerózy. Po pozitivních výsledcích studií s nitrožilním podáváním rekombinantního apo A-1 Milano u myší a králíků byla provedena první studie u lidí, v níž byl vliv na koronární aterosklerózu kontrolován pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUZ). U pacientů, kteří dostali jednou týdně (celkem 5krát) infuzi rekombinantního apo A-1 Milano v komplexu s fosfolipidy, bylo pozorováno významné zmenšení objemu aterosklerotických plátů v cílovém segmentu oproti vstupu do studie. V placebové skupině, ve které byl podáván jen fyziologický roztok, se objem plátů významně nezměnil. I když jsou tyto výsledky velmi nadějné, bude je třeba potvrdit ve větších studiích, v nichž budou výslednými ukazateli nemocnost a úmrtnost.
Z dalších hypolipidemických a antiaterosklerotických léků jsou zkoumány inhibitory syntézy squalenu, inhibitory ileálního transportu žlučových kyselin (IBAT), nové látky ze skupiny agonistů PPAR-alfa, -gama, -delta a -alfa/-gama a celá řada dalších. Významným způsobem se mohou podílet i léky proti obezitě, které ovlivňují nejen koncentrace lipidů, ale i inzulinovou rezistenci a celou řadu rizikových faktorů, které se k ní vážou.

Kombinovaná léčba

U řady pacientů monoterapie nevede k optimalizaci lipidového spektra, ať už pro nedostatečné snížení LDL-cholesterolu, či přetrvávající zvýšení triglyceridů, nebo snížení HDL-cholesterolu. Zde je pak vhodná kombinovaná léčba více hypolipidemiky, která se navzájem doplňují ve svém účinku. Podobná strategie postupu je již delší dobu akceptována pro léčbu arteriální hypertenze, kde se podle posledních doporučení dává přednost kombinované léčbě menšími dávkami více antihypertenziv před monoterapií vysokými dávkami. Kombinovaná léčba totiž častěji vede k dosažení cílových hodnot při menším počtu nežádoucích účinků. V léčbě hyperlipidemie má kombinovaná léčba zpoždění minimálně deseti let.

Kombinovaná léčba k agresivnějšímu snížení LDL-cholesterolu

Z nových postupů je nutné na prvním místě uvést již výše zmíněnou kombinaci statinu a ezetimibu, která svou duální inhibicí vstřebávání a syntézy cholesterolu vede k velmi agresivnímu snížení LDL-cholesterolu, aniž by zvyšovala riziko nežádoucích účinků. Kombinace statinu s colesevelamem by mohla zaručit lepší toleranci než předchozí kombinace statinu s dosud dostupnými sekvestranty žlučových kyselin cholestyraminem a colestipolem.

Kombinovaná léčba ke komplexnímu ovlivnění LDL-cholesterolu, lipoproteinů bohatých na triglyceridy i HDL-cholesterolu

V ČR byla dosud v této indikaci používána, byť s určitými obavami, kombinovaná léčba statin + fibrát. Obavy vyplývaly především z poměrně častého hlášení případů rabdomyolýzy po kombinaci statinu (zejména cerivastatinu) s gemfibrozilem. Novější studie ukázaly, že gemfibrozil na rozdíl od ostatních fibrátů inhibuje metabolismus zprostředkovaný CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4, a navíc brání glukuronidaci statinů, což bylo nepochybně příčinou jeho častých interakcí se statiny a vzniku nežádoucích účinků.
Kombinovaná léčba statin + fenofibrát, popř. ciprofibrát či bezafibrát, byla vyzkoušena v řadě studií, v nichž vykazovala velmi dobré účinky na celé lipidové spektrum a byla bezpečná. Dosud chybí výsledky velkých mortalitních studií.
Popsaná kombinace statinu s niacinem nebo niaspanem se ukazuje jako velmi slibná terapie, vedoucí nejen k prohloubení účinku na LDL-cholesterol, lipoproteiny bohaté na triglyceridy a lipoprotein (a), ale i velmi významně zvyšující koncentrace HDL-cholesterolu.
V úvahu připadá i kombinace statinu s omega-3-mastnými kyselinami.
Velmi účinná by mohla být též kombinace statin + inhibitor CETP, jejíž fixní kombinace (atorvastatin/inhibitor CETP) se již připravuje.
Počet vyvíjených hypolipidemických/antiaterosklerotických léků je mnohem širší. Tato skutečnost je jen dokladem toho, že léčba dyslipidémií představuje jednu ze stěžejních oblastí medicíny, vykazující rovněž významné výsledky. Základem prevence kardiovaskulárních onemocnění však nadále zůstávají režimová opatření, která jsou však velmi často zanedbávána a podceňována pacienty i lékaři samotnými..

Literatura
1. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-1610.
2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
3. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1407-1408.
4. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160.
5. Darkes MJM, Poole RM and Goa KL: Ezetimibe. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:67--76.
6. Capuzzi DM, Morgan JM, Weis RJ, et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2003;91:1304-1310.
7. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of Recombinant ApoA-1 Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndromes. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2003;290:2292-2300.
8. Early release of data from rimonabant studies shows drug increases weight loss and smoking abstinence. HeartWire News; Feb 18, 2004
9. Bays H, Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia-current therapies and future agents. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938.
10. Kastelein J. What future for combination therapies? Int J Pract 2003;134(Suppl):45-50.
11. Vaverková H, Nová hypolipidemika. Remedia 2004;4:368-375.
Další literatura u autorky.